鑒於抗丙型肝炎病毒(HCV)藥物研製進展非常迅速，針對抗HCV治療的指南更新也非常及時。2014年美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)及美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)聯合發布了一部丙型肝炎診治指南，同年世界衛生組織(WHO)發布了關於丙型肝炎管理及治療的指南。歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)在2014年發布了關於丙型肝炎治療的指南。作者曾對4部指南進行了解讀和比較。
2015年4月EASL會議期間發布了歐洲最新抗HCV指南，國內已有學者對此指南進行了翻譯，相對於AASLD及IDSA聯合發布的抗HCV治療指南，本指南涵蓋的治療方案是目前最為全麵的。本文對近2年發表的兩部最新EASL抗HCV的指南作一比較，旨在從兩部指南的異同之中看出抗HCV的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral angets，DAA)運用的部分趨勢及注意事項。
2014年EASL推薦抗HCV治療方案總結
2014年EASL治療指南中關於抗HCV治療方案可以分為兩大類，一類是以聚乙二醇幹擾素聯合利巴韋林[pegylated-interferon-2a/2b+ribavirin(RBV)，PR]為基礎的方案，即PR聯合sofosbuvir(SOF)、simeprevir(SMV)及daclatasvir(DCV);另外一類是以SOF為基礎的，即SOF聯合PR、RBV、SMV及DCV。2014年EASL抗HCV治療指南中指出：所有HCV相關代償性肝病的初治和經治患者均應接受抗病毒治療，且不同基因型(genotype，GT)的HCV感染治療方案不同。最容易治療的GT2可供選擇的方案為PR+SOF和SOF+RBV，GT5/6提供的方案同GT2;介於治療難易之間的GT3較GT2多一種治療方案即SOF+DVC，具體見表1。從2014年EASL指南可以看出對不同GT都可以采用的治療方案為PR+SOF和SOF+RBV。
表1 2014年EASL指南推薦不同GT抗HCV治療方案
2015年EASL推薦抗HCV治療方案總結
2015年的抗HCV治療方案增到4大類，一類是以PR為基礎的方案，即PR聯合SOF、SMV;第二類是針對非結構區蛋白(nonstructural protein，NS)5B的核苷酸類藥物SOF為基礎的聯合方案，即SOF聯合PR、DCV、SMV及RBV;第三類為NS5B非核苷類聚合酶抑製劑+蛋白酶抑製劑(protein inhibitor，PI)+NS5A±RBV;第四類為NS3-4A+NS5A±RBV的聯合，後兩種為2015年新增的治療方案。
以往用PR±PI抗HCV治療，治療的效果或難易程度是GT1a>1b>4>5/6>3>2，故對不同GT可供選擇的治療方案以GT1和GT4最多，共6種治療方案。GT1可供的治療方案可以分為3大類，一類是以PR為基礎的方案，即PR聯合SOF、SMV;另外一類是以SOF為基礎的，即SOF聯合PR、SMV、ledipasvir(LDV)及DCV;最後為3D/r療法，即由HCV NS3/4A蛋白酶抑製劑ABT-450、NS5A抑製劑ABBT-267和NS5B RNA聚合酶抑製劑ABT-333再聯合RBV所組成。GT4與GT1不同的是不建議用3D/r，而可以用Viekirax±RBV。最容易治療的GT2可供選擇的方案為PR+SOF、SOF+DCV和SOF+RBV，而GT3治療方案則同GT2，但首選方案GT2建議SOF+RBV，而GT3則建議首選PR+SOF。GT5/6提供的方案為PR+SOF、SOF+LDV、SOF+DCV。2015年EASL治療指南中對不同GT都可以選擇的治療方案是PR+SOF和SOF+DCV±RBV(表2)。
表2 2015年EASL指南推薦不同GT抗HCV治療方案
2015年與2014年EASL推薦抗HCV治療方案的比較
2015年新增的慢性丙型肝炎(CHC)的治療藥物共有3種：Harvoni：SOF(400mg)+LDV(90mg)±RBV;Viekira Pak(3D)±RBV：每天2片固定劑量組合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir(12.5mg/75mg/50mg)和每天2片dasabuvir(250mg)，早晚各1片;Viekirax(2D)±RBV：每天2片固定劑量組合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir(12.5mg/75mg/50mg)，早晚各1片。2015年指南中不再含有PR+DCV的治療方案;2015年EASL指南中一旦運用第一代NS3/4A治療失敗未獲得持續病毒學應答(sustained virological response，SVR)，不再建議含有NS3/4A的PI治療(包括第二代的SMV)，而2014年EASL和WHO指南中指出，如果運用第一代PI發生耐藥則可以用第二代PI治療，但對於GT1a需檢測是否含有NS3蛋白酶區Q80K位點的變異，如果含有此變異不建議用第二代PI，即SMV治療;近2年EASL治療指南中不同的GT治療方案的區別見表3。
表3 2014年與2015年EASL指南對不同
(1)GT1：2014年含有PR+DCV和SOF+RBV的治療，在2015年的治療方案中不建議采用PR+DCV及SOF+RBV治療GT1。在2015年指南中PR可以聯合SMV及SOF，提示PR可以聯合NS3/4A及NS5B，但已不再采用聯合NS5A的治療方案，具體原因沒有提及;新增了SOF+LDV治療方案;增加了3D，即NS3/4A+NS5A+NS5B治療方案，此聯合中NS5B為非核苷酸類藥物，且對於GT1a建議加用RBV，故3D治療實際上至少是4種藥物的聯合，GT1a實際上5種藥物的聯合;
(2)GT2：2015年增加了SOF+DCV治療方案，首選的治療方案仍為SOF+RBV;
(3)GT3：2年的治療方案沒有變動，但說明部分增加了SOF+LDV對於GT3的療效可能次於DCV，即SOF+LDV將來可能會出現在GT3的治療備選方案中，但LDV+SOF+RBV可能優於SOF+RBV，在將來的臨床驗證中也許會有結果;
(4)GT4：與GT1相同，也去掉了2014年中PR+DCV及SOF+RBV治療方案，增加了SOF+LDV及2D，即Viekirax(NS3/4A+NS5A)+RBV治療方案，此方案隻用於GT4而不用於其他GT;
(5)GT5/6：與2014年相比增加了SOF+DCV和SOF+LDV，去掉了SOF+RBV。
綜合近2年的所有指南尤其是EASL指南，目前對於不含幹擾素(IFN)的DAA聯合治療方案主要是基於NS5B的聯合，而不含NS5B的聯合即NS3/4A+NS5A+RBV隻能用於治療GT4，且最低療程12周並且要聯合RBV，對於其他F3或肝硬化患者最好治療24周。
綜上，從2014年EASL指南可以看出對不同GT都可以選擇的治療方案為PR+SOF和SOF+RBV，而2015年EASL指南中所有GT均可以采用的2種治療方案為PR+SOF和SOF+DCV，後一種治療方案對於肝硬化患者最好加用RBV，療程12周;對於不能耐受RBV或有RBV禁忌證的療程最好延長至24周。對於所有的GT，2014年和2015年都可以采用的且對所有GT均有效的方案為PR+SOF，當然是以患者適應IFN治療為前提條件的，對於GT1、4及5、6不再建議采用SOF+RBV的治療方案。
2015年EASL指南中未獲SVR患者的再治療方案
表4 以前曾經采用含有一種或多種DAA治療未獲得SVR的單純HCV感染或合並HIV感染的推薦治療方案
(1)經PR治療失敗的患者可以參照不同GT的初治方案進行再治療;
(2)對於PR聯合telaprevir(TVR)及boceprevir(BOC)治療失敗的患者可以采取不含IFN的SOF+LDV+RBV或SOF+DCV+RBV治療12周;
(3)對於經第二代DAA治療失敗的患者，推薦的治療方案缺乏直接的證據或者隨著資料的增多會改變方案;
(4)對於經第二代DAA，含或不含IFN、含或不含RBV治療失敗的患者應該接受再治療，再治療的方案應包含RBV治療12周。對於進展性肝病(包括F3或F4)，應采用包含RBV的方案延長治療至24周;
(5)對於SOF或SOF+RBV、SOF+PR治療失敗的患者，可以采取SOF+SMV(GT1、4)、SOF+DCV(所有GT)、SOF+LDV(GT1、4、5、6)或基於ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir聯合治療(GT1)，或者基於ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir聯合治療(GT4);
(6)對於GT1、4采用PR+SMV治療失敗的患者可以采用SOF+DCV或SOF+LDV;
(7)對於用PR+DCV治療失敗的患者可以采用SOF+SMV(GT1、4)，對於GT2、3、5、6可以采用SOF+DCV或SOF+LDV(GT5、6);
(8)對於GT1、4采用SOF和SMV治療失敗的患者可以接受SOF+DCV或LDV;
(9)對於SOF+DCV或LDV治療失敗GT1、4患者可以接受SOF+SMV，而對於其他GT可以接受SOF+DCV或SOF+LDV治療24周。
(10)GT1采用基於ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir三聯治療失敗的患者應該接受SOF+SMV、SOF+DCV或SOF+LDV治療;
(11)GT4接受基於ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir兩聯治療失敗的患者必須接受基於SOF為基礎的治療，如SOF+DCV或SOF+LDV;
(12)對於非急需治療患者可以等待更多的資料和(或)可供選擇的治療方案的出現;
(13)對經DAA治療失敗者再次采用含有SOF、NS3蛋白酶抑製劑及NS5A蛋白抑製劑三聯治療的安全性及有效性目前還不清楚;
(14)對於經DAA治療失敗者再次治療前是否進行DAA耐藥序列檢查目前還不清楚。
綜上，對於肝硬化(Child A)患者不管是初治或對於PR治療失敗者，所有的治療方案中最好包含RBV，含有RBV的治療療程一般為12周，而不含RBV的建議24周;對於隻含有SOF+RBV或SOF+PR治療失敗的患者，GT2、3可以選用SOF+DCV再治療，而其他GT可以選用NS5B+NS5A或NS5B+NS3/4A聯合治療;對於含有一種DAA的SMV治療失敗者，隻有GT1、4不再選用含有PI治療方案;對於含有一種DAA的DCV治療失敗者，所有GT不再采用含有NS5A的治療方案，可以選用含有NS5B+NS3/4A的治療方案，如SOF+SMV;對於含有SOF+SMV治療失敗者，GT1、4可選用SOF+NS5A的治療方案再治療;對於SOF+DCV或SOF+LDV治療失敗者，GT1、4不再選用含有NS5A的治療方案，可以選用SOF+SMV治療，GT2、3可以加用RBV;3D治療失敗者可以選用含SOF的任何治療方案治療GT1;2D隻治療GT4，采用2D治療失敗者，隻建議采用SOF+PR治療方案。對於PI耐藥再治療，原則上不再選用含有PI的聯合治療方案，但在含或不含非核苷類NS5B聯合耐藥後可以選用核苷類NS5B即SOF聯合SMV再治療。
基於指南比較的幾點體會
目前國內沒有DAA上市，但已經有患者通過不同途徑購買藥物，由於DAA的使用仍然存在一些問題，加之國內對於治療方案還不夠熟悉，如果指導不正確，可能會給患者的治療帶來眾多問題，如同抗HBV選擇藥物不當或治療方案不當後出現耐藥問題，故結合指南的更新需要注意以下幾點：
(1)目前沒有一種DAA提倡單用，包括到目前為止體內體外證實在所有上市的DAA中耐藥發生率最低的尿嘧啶(U)核苷酸類藥物SOF;即使SOF也至少需要聯合RBV，且這種治療方法隻治療GT2，2015年的指南中已經不再在主張應用於其他GT的治療;
(2)2015年指南中適用於所有GT的治療方案為PR+SOF，國內患者如果能購買到SOF，在國內采用PR治療未獲得SVR或複發的情況下，沒有PR的治療禁忌證，比較經濟的再治療方案是PR+SOF或SOF+DCV聯合RBV;
(3)對於有IFN或RBV禁忌證的患者，2015年EASL指南對所有GT的治療方案為SOF+DCV，如果沒有RBV禁忌證的患者最好聯合使用RBV;
(4)不同類DAA與很多藥物之間發生相互作用，2015年EASL指南中分別列出6大類。患者如為特殊人群，尤其是老年人，如果合並高血脂或采用降血脂或其他抗心律失常的藥物尤其是胺碘酮、β受體拮抗劑等，在運用SOF和(或)PI時尤其需要注意並發症如心動過緩和CK的增高等，2015年8月19日美國食品藥品管理局(FDA)也第4次更新了SOVALDI的說明書，同時FDA仍要求SOVALDI進一步提供上市後14個方麵的補充研究資料;
(5)對不含PR的DAA聯合治療方案，如何早期預測和判斷療效目前尚不清楚。三聯治療PR+SOF，應於0、4、2周及治療結束後的12、24周檢測HCV RNA;三聯治療PR+SMV(12周)+PR(12～36周)，應於0、4、12、24(初治和經治複發患者治療結束)、48(部分和無應答患者治療結束)周及治療結束後12、24周檢測HCV RNA;不含IFN治療方案，應於0、2(依從性評估)、4、12或24周及療程結束後12、24周檢測HCV RNA。如果三聯治療方案PR+SMV在治療4、12或24周HCV RNA≥25 IU/mL，應終止治療，並立即采用另外一種含IFN及DAA的治療方案或不含IFN及PI的治療方案;目前沒有判斷其他治療方案的無效原則;
(6)對於慢性HCV感染要徹底清除HCV，理論上依賴特異性作用於HCV的DAA，還依賴於未感染HCV的肝細胞建立抗HCV狀態，故理想的抗HCV治療方案，可能是DAA+免疫調節性藥物，故目前研製的部分治療方案至少理論上不是十分理想，目前3D研製的藥物針對NS5B都是非核苷酸類藥物，將來是否會有更好的方案，如基於NS5B的核苷酸和非核苷酸類藥物聯合方案。
基於上述種種因素，國內如能采用PR正規治療，且SVR可以達到70%以上，加上部分藥物副作用及藥物之間的相互作用，建議對於新的指南在還沒有十分明確的情況下，千萬不要盲目跟進。
摘自：《臨床肝膽病雜誌》第31卷第10期2015年10月
