近年來，椎管內炎性肉芽腫病在臨床上並不少見，但因其臨床表現不典型，多數僅有低熱甚至不伴發熱，或僅表現為壓迫症狀而被診斷為椎管內腫瘤就診於神經外科，多數隻有依靠術後病理才能確診，因此診斷極為困難。低毒力病原體包括真菌、奴卡菌、放線菌、非結核分枝杆菌、結核杆菌等均可引起椎管內炎性肉芽腫病。本文選取了1例以腰痛、下肢麻木、疼痛為主要表現，影像學診斷為椎管內腫瘤(室管膜瘤)，術後經多次病理會診方診斷為放線菌感染的病例，對其臨床表現、診斷和治療進行了綜述，希望對臨床感染科醫生有一定的借鑒。
病史摘要
患者女性，27歲，因“左下肢麻木抽痛2個月餘伴活動障礙加重2周”，於2014年7月25日收住上海市某區中心醫院神經外科。
患者2014年4月孕34周時出現發熱、腰痛，並因腰痛劇烈於孕36周剖宮產提前結束妊娠，產後發熱、腰痛症狀未經治療迅速緩解，但產後1個月時類似腰痛症狀再次發作，未予重視。
患者自2014年5月開始出現左下肢麻木及抽痛，感覺障礙。6月，出現頭痛;6月23日，頭痛症狀加重，伴有惡心、嘔吐，意識不清。當地醫院查頭顱磁共振成像(MRI)提示腦積水，予行V-P分流術。術中腦脊液檢查提示：白細胞(WBC)9×106/L，蛋白1923.4mg/L，糖2.94mmol/L，氯化物125mmol/L。V-P分流術後患者意識逐步恢複，但仍有持續腰痛，伴有以左下肢為主的雙下肢無力、麻木、抽痛，且症狀逐漸加重，至7月中旬時雙下肢活動明顯受限，不能站立行走，但並未再發抽搐或意識障礙，無二便障礙。外院門診行MRI提示：T12-L5椎管內腫瘤。
患者兒時生活在農村，現從事文員工作;剖宮產後3個月，既往體健。
體格檢查
神清，格拉斯哥昏迷評分(GCS)15分，雙側瞳孔等大等圓，直徑2.5mm，對光反射靈敏，左下肢肌力Ⅱ度，肌張力弱，左下肢深淺感覺均差，生理反射存在，左下肢病理征(+)。
輔助檢查
2014年7月28日查血常規、肝腎功能、凝血功能均正常。B超提示：膽囊結石。椎體CT提示：胸腰段未見明顯異常。腰椎MRI提示：T12-S1椎體水平脊髓占位，考慮室管膜瘤可能大(圖1)。入院後經放射科讀片會診亦考慮椎管內腫瘤，室管膜瘤可能大。
患者入院後症狀進行性加重，迅速進展為雙下肢癱瘓，遂於2014年8月4日全麻下行T12-S2椎管內腫瘤切除術，術中見椎管內橡皮樣腫物，質地韌，血供豐富，與脊髓邊界不清，並包繞馬尾神經。將腫瘤大部切除，術後予積極引流。
術後患者出現38℃～39℃發熱，先後予阿米卡星、克林黴素、甲硝唑、萬古黴素等抗感染治療，兩周後熱退。8月12日手術病理結果提示：散在灶狀膿腫，膿腫周圍大量淋巴細胞、漿細胞浸潤伴組織細胞浸潤。引流液培養提示：星座鏈球菌一次陽性。手術病理片送複旦大學病理係會診，結果仍提示多發膿腫。患者遂於8月26日轉入我科進一步診治。
轉入時查體示：雙下肢肌力0級，肌張力消失，雙下肢髂脊以下感覺減退，生理反射未引出，病理征(-)。腰背部手術傷口愈合欠佳，負壓持續引流中。8月27日查血紅蛋白102g/L，血沉41mm/h，白蛋白27g/L，CA12544.0U/ml，餘血常規、肝腎功能、凝血功能、C反應蛋白(CRP)、鐵蛋白、腫瘤標誌物、免疫球蛋白、自身抗體、甲狀腺功能及甲狀腺抗體、抗“O”、類風濕因子(RF)等均未見異常。血T細胞斑點試驗(T-SPOT)(+)：抗原A孔：12點;抗原B孔：0;陰性對照：0。血乳膠凝集試驗(-);G試驗(-);淋巴細胞亞群測定(TBNK)(-)。
目前的主要問題
如何考慮椎管內炎性肉芽腫病的診斷與鑒別診斷?
患者為年輕女性，既往無基礎疾病。孕後期亞急性起病，以腰痛、下肢麻木、抽痛表現最為突出，逐步影響下肢運動功能，病程中曾合並頭痛、意識改變等中樞神經係統症狀，發熱時間短暫甚至大部分時間不發熱，影像學檢查見腦積水，並發現椎管內占位性病變，讀片亦符合肉芽腫病變表現，椎管內病灶逐步增大且明顯強化，手術後病理亦提示多發灶狀膿腫。
綜合上述病史特點，診斷的焦點在於椎管內病灶的性質，結合病程進展較慢，毒血症狀不明顯等特點，考慮低毒力病原體感染的可能性較大。有可能的病原菌包括以下幾種。
真菌感染
大多數為亞急性或慢性起病，發熱、畏寒、寒戰等毒血症狀可以不明顯，部分患者存在免疫缺陷或免疫抑製劑使用史。
本例患者雖然並無明確免疫缺陷，但起病於孕晚期，可能存在免疫狀態低下，且患者起病較慢，無明顯感染後毒血症狀，影像學表現為肉芽腫病變，符合真菌性肉芽腫特點，故真菌感染應高度考慮。
奴卡菌感染
奴卡菌多見於土壤中，屬於裂殖菌綱、放線菌目、放線菌科，多經皮膚及呼吸道感染，可血行播散，臨床以亞急性或慢性化膿性病變為主要表現，偶可形成肉芽腫，病理表現為化膿性肉芽腫。
患者以椎管內肉芽腫樣占位為主要表現，病理提示多發灶狀膿腫，故應重點排除奴卡菌感染的可能。放線菌感染
放線菌常為口腔內正常寄生菌，放線菌病是由該菌引起的慢性化膿性疾病。好發於麵頸部及胸腹部，以向周圍組織擴展形成瘺管並排出帶有硫磺樣顆粒的膿液為特征。
患者孕期發病前曾有長時間牙痛史，椎管內肉芽腫樣占位，術中見質地如橡皮樣，雖未見典型硫磺樣顆粒，但病理提示灶狀膿腫，仍應著重考慮放線菌病的可能。非結核分枝杆菌感染
非結核分枝杆菌屬條件致病菌，因不同菌種好發部位不盡相同，常見侵犯肺及皮膚，可形成肉芽腫或多發膿腫，傷口經久不愈應考慮該病原體感染。
本例患者腰椎椎管內及周圍軟組織均有累及，術後傷口愈合不佳，查T-SPOT陰性，應警惕非結核分枝杆菌感染的可能。
結核杆菌感染
多為亞急性起病，較易侵犯椎體，患者病灶位於椎體附近的椎管內，而無椎體累及，T-SPOT陰性，故可能性不大。但需要注意鑒別不典型病例。
翁心華教授點評
分析病史應重視整體性及全局觀
本例患者最初症狀出現在孕晚期，表現為發熱伴腰痛，並因腰痛劇烈提前結束妊娠。產後曾出現頭痛伴意識不清，頭顱MRI提示腦積水，腦脊液僅提示蛋白升高，細胞數正常，雖經處理但原因不明。後影像學發現椎管內占位，腰痛症狀加重並逐步影響下肢功能，進展為下肢癱瘓。上述零碎的病史資料提示顱內與椎管內病變應以一元論來解釋，單純考慮椎管內腫瘤無法解釋整個病情進展過程，因此應考慮到感染性疾病，即某種低毒力病原體同時感染了顱內和椎管內。疾病進展很慢，因此臨床很容易誤診，需引起臨床醫生的重視。
影像學結果是否能完全反映病灶性質?
答案是否定的。患者外院及入院後幾乎所有影像學檢查均提示椎管內占位病變為腫瘤可能性大，並且手術前請放射科反複閱片均考慮腫瘤。最終手術見病灶質地韌如橡皮樣，與周圍神經粘連，病理提示灶狀膿腫。故盲目依賴影像學診斷可能導致對病灶性質的誤判。
目前主要問題的處理
臨床擬診真菌或其他低毒力病原體感染可能性較大，於是經驗性予以伊曲康唑診斷性抗真菌治療，同時請病理專家重新閱讀病理片以尋找某種病原體的特征性表現。
術後病理片(圖2)送華山醫院病理科會診，膿腫灶中間見放射狀菌團，且菌團與膿腫交界處可見嗜伊紅色棒狀結構，該結構是放線菌的特征性形態，據此診斷為放線菌感染。
診斷明確後立即調整抗感染方案，予青黴素640萬單位q8h、頭孢曲鬆2.0q12h、多西環素0.1bid靜滴抗感染治療，同時康複科予電刺激等輔助治療。治療過程中患者一度出現體溫反跳，考慮手術部位繼發感染，先後予萬古黴素、美羅培南治療後體溫恢複正常。頭孢曲鬆用藥過程中出現充血性皮疹，考慮藥物過敏停用。維持青黴素480萬單位q6h、多西環素0.1bid靜滴治療至8周後改為阿莫西林克拉維酸鉀、多西環素口服序貫治療。口服治療2個月時複查腰椎磁共振成像(MRI)提示椎管內強化病灶明顯縮小(圖3)。
背景知識介紹
放線菌
放線菌(Actinomycete)是一類革蘭染色陽性、主要呈菌絲狀生長、以孢子繁殖、陸生性較強大的原核生物，為厭氧菌或微需氧菌，生長的最適溫度為28℃～30℃，最適PH為7.5～8.0。最早在1877年由布林(Bollinger)發現，因其在固體培養基上呈輻射狀生長而得名。放線菌在自然界分布廣泛，主要以孢子或菌絲狀態存在於土壤、空氣和水中，尤其是含水量低、有機物豐富、呈中性或微堿性的土壤中數量最多。放線菌在形態上分化為菌絲和孢子，在培養特征上與真菌相似。
放線菌大多數有發達的分枝菌絲，可分為營養菌絲、氣生菌絲和孢子絲。①營養菌絲：主要功能是吸收營養物質，有的可產生不同的色素，是菌種鑒定的重要依據;②氣生菌絲：疊生於營養菌絲上，又稱二級菌絲;③孢子絲(spore hypha)：是當氣生菌絲發育到一定程度，其頂端分化出的可形成孢子的菌絲，叫孢子絲，又稱繁殖菌絲。孢子成熟後，可從孢子絲中逸出飛散。
放線菌主要通過形成無性孢子的方式進行繁殖，也可借菌體分裂片段繁殖。放線菌與人類的生產和生活關係極為密切，廣泛應用的抗生素約70%即是各種放線菌所產生。放線菌病
該病是由放線菌感染引起的慢性化膿性疾病，常形成慢性肉芽腫樣病變。男女患病比例約3:1。最常見致病菌為衣氏放線菌，是人體中的一個正常菌群，特別是口腔中常可見到。病變好發於麵頸部及胸腹部，以向周圍組織擴展形成瘺管並排出帶有硫磺樣顆粒的膿液為特征。
1.麵頸部放線菌病最常見，約占一半比例，可由齲齒或牙周膿腫、扁桃體病灶等處入侵，好發於麵頸交界部，表麵皮色暗紅或棕紅，以後形成膿腫，膿腫穿破成許多排膿竇道，排出的膿中常見“硫磺顆粒”。
2.胸部放線菌病經呼吸道、相鄰部放線菌病直接波及，常侵犯肺門或肺底，可有不規則發熱、胸痛、咳嗽、咳痰帶血、盜汗、消瘦等症狀。
3.腹部放線菌病由口腔吞食侵入腸黏膜而致病，也可由胸部病變直接波及，好發於回盲部，可波及多個髒器，形成竇道，分泌硫磺顆粒。
4.腦型放線菌病①局限型：包括厚壁膿腫及肉芽腫等，多見於大腦，亦可累及第三腦室、顱後窩等處，引起顱壓升高;②彌漫型：呈單純腦膜炎或腦膿腫，也可呈硬膜外膿腫、顱骨骨髓炎等。
5.皮膚型放線菌病由皮膚直接接觸病原菌而致病，可位於軀體各部位。實驗室檢查
1.直接鏡檢顆粒壓片革蘭染色，可見藍色菌絲團塊及棒狀體。膿液塗片也可能找到細小且短的分枝樣菌絲，抗酸染色陰性。
2.培養較為困難，需要延長培養時間(至少5天，有時可達15～20天)，且需要合適的培養條件(劃線接種於巧克力血瓊脂、腦心浸液血瓊脂上，在CO2厭氧菌缸中37℃培養方可生長)。
3.組織病理最合適的臨床樣本是手術組織或膿液，應避免拭子取樣。早期局部有白細胞浸潤，形成小膿腫，穿破形成竇道，化膿區附近可有慢性肉芽組織增生，可有淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及成纖維細胞等浸潤，局部組織還可呈玻璃樣變性，致硬板樣，蘇木精-伊紅(HE)染色中央呈均質性，可見由菌絲碎片纏結形成的團塊，周圍有柵欄狀短棒樣細胞。診斷
依據典型臨床表現、影像學表現、膿液中找到硫磺顆粒，可作出診斷。診斷的金標準為組織學檢查及組織的細菌培養。需要注意影像學表現無特異性，易與惡性腫瘤及結核感染相混淆;細菌培養陽性率偏低，各病例報告中培養陽性的僅占1/2。治療
常采用藥物、手術及支持療法等綜合治療措施。推薦的抗感染方案：靜脈應用大劑量青黴素G1800萬～2400萬單位/天，2～8周，序貫口服青黴素V或阿莫西林6～12個月。次選藥物：可選用頭孢曲鬆、多西環素。熱病推薦其他有效藥物：莫西沙星、阿奇黴素、紅黴素、氯黴素、克林黴素、克拉黴素、萬古黴素、亞胺培南、夫西地酸、米諾環素等。藥物治療效果不滿意可考慮手術治療。抗菌治療3個月內不宜手術。中樞神經係統放線菌病
較少見，多數均為散在個案報告，以脊髓病變為主的病例則更為罕見。目前已有病例報告主要為腦膿腫，其次為脊柱及椎旁膿腫等病變。脊髓受累以胸椎水平最為常見，其次為頸椎水平。臨床表現以發熱(84.6%)、疼痛(78.6%)、體重下降(60%)等非特異性症狀為主。神經係統體征較多樣，與累及的節段及範圍相關。治療方案同其他部位放線菌病。可遺留顯著的後遺症，改善預後的關鍵是早期有效的抗生素治療。
