波恩大學的研究人員發現細胞在體內如何找到逆轉錄病毒的遺傳物質。免疫缺陷疾病艾滋病的病原體HIV-1病毒也屬於這一組。同時，HIV病毒似乎繞過這一重要防禦機製。研究人員將研究結果發表在著名的《自然免疫學》雜誌上。
免疫係統的第一道防線是對病原體的先天免疫。它基於一種專門的傳感器蛋白受體，這些受體能檢測異質結構，例如細胞壁成分的細菌或病毒的遺傳物質。被稱為cGAS的細胞分子充當一種遺傳物質的傳感器。當cGAS檢測到病毒DNA時傳感器就會馬上感受到，之後免疫係統被激活，細胞及其相鄰部分會立即對抗病毒感染。
許多病毒的DNA是雙鏈結構：它由兩條彼此環繞的線型結構組成，像兩條纜線環繞在一起一樣。迄今為止，人們一直認為cGAS隻能識別這樣的雙鏈DNA。相比之下， HIV-1逆轉錄病毒的遺傳物質由RNA組成。RNA與DNA密切相關，然而RNA是單鏈結構。如果在人類細胞中逆轉錄病毒不斷複製那麼RNA就會轉錄成DNA，但這仍然是單鏈結構。同樣一個巨大的發現是cGAS也可被 HIV-1病毒激活。
各工作組最近提出了有關第一步的解釋：單鏈DNA可以形成所謂的“發夾”結構，類似於一條纜線如何轉動調節形成像兩條纜線互相纏繞形成的結構一樣。這種類型的DNA結構形成較短的雙鏈結構，這些可以被cGAS傳感器檢測到。
“發夾結構可以在HIV-1中形成，但實際上因為它太短了而不能被cGAS檢測到。”Martin Schlee博士說，工作組已經闡釋了為什麼它仍然起作用：除了較短的雙鏈外，cGAS還能檢測到特殊的非螺旋單鏈結構，稱為鳥嘌呤核苷酸。因此，細胞反應更加明顯。“如果我們把鳥苷酸從這些結構中去除，那麼細胞不再對單鏈DNA做出反應。” Anna-Maria Herzner解釋道。“相比之下，如果我們添加額外的鳥嘌呤核苷，細胞反應會更強烈。”
有趣的是，DNA在HIV-1感染時尤其是缺乏鳥苷酸時會得以發展。“HIV-1病毒似乎已經被免疫係統在它們的DNA中去除了鳥苷酸。”Gunther Hartmann教授說，“因此其中部分可以避免被細胞發現。”
doi:10.1038/ni.3267
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Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA
Anna-Maria Herzner, Cristina Amparo Hagmann, Marion Goldeck, Steven Wolter, Kirsten Kübler, Sabine Wittmann, Thomas Gramberg, Liudmila Andreeva, Karl-Peter Hopfner, Christina Mertens, Thomas Zillinger, Tengchuan Jin, Tsan Sam Xiao, Eva Bartok, Christoph Coch, Damian Ackermann, Veit Hornung, Janos Ludwig, Winfried Barchet, Gunther Hartmann &Martin Schlee
Cytosolic DNA that emerges during infection with a retrovirus or DNA virus triggers antiviral type I interferon responses. So far, only double-stranded DNA (dsDNA) over 40 base pairs (bp) in length has been considered immunostimulatory. Here we found that unpaired DNA nucleotides flanking short base-paired DNA stretches, as in stem-loop structures of single-stranded DNA (ssDNA) derived from human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), activated the type I interferon–inducing DNA sensor cGAS in a sequence-dependent manner. DNA structures containing unpaired guanosines flanking short (12- to 20-bp) dsDNA (Y-form DNA) were highly stimulatory and specifically enhanced the enzymatic activity of cGAS. Furthermore, we found that primary HIV-1 reverse transcripts represented the predominant viral cytosolic DNA species during early infection of macrophages and that these ssDNAs were highly immunostimulatory. Collectively, our study identifies unpaired guanosines in Y-form DNA as a highly active, minimal cGAS recognition motif that enables detection of HIV-1 ssDNA.
