圖5肺部CT（2015年1月22日）：心髒增大，肺門影擴大，靜脈淤血表現
臨床關鍵問題思考
1.患者自進食鴨骨頭嵌頓在食道，造成食道穿孔、縱隔膿腫之後，持續感染，經曆多次清創手術及針對敏感菌應用抗感染治療，體溫始終控製不佳，6個月來反複發熱，即便應用抗感染治療，體溫短期能降至正常，很快又出現發熱，每次發熱都能培養出銅綠假單胞菌，最終因銅綠假單胞菌膿毒症死亡。為什麼感染如此頑固，細菌屢屢清除不徹底?整個診治過程中，抗感染治療似乎有效，但總是不徹底，細菌總能“死灰複燃”，是否存在局灶感染?
因為患者在外院診治時，就存在手掌、足底淤點淤斑等陽性體征，因此高度懷疑有感染性心內膜炎的可能，但做過3次經胸壁超聲心動圖，均未見到贅生物形成，那麼是否就可以排除感染性心內膜炎的可能了呢?當然不能，眾所周知，經胸超聲心動圖敏感性隻有40%~60%，而經食道超聲心動圖敏感性高達90%~100%，但很遺憾，患者HBsAg陽性，曾前往幾家醫院均不為其做經食道超聲心動圖。患者入住我院後，新出現的陽性體征有雙側眼瞼淤點淤斑，手掌、足底淤斑顯著增多，新出現主動脈瓣聽診區病理性雜音，持續血培養陽性，雖然因深度昏迷未行心超檢查，但存在感染性心內膜炎是確鑿無疑的。那麼，是否仍存在其他局灶感染?病程中，患者曾行胸腰椎磁共振成像(MRI)檢查，發現T12、L1椎體、椎旁及椎間隙改變，考慮也存在椎體、椎旁局灶感染。
2.持續存在銅綠假單胞菌菌血症，除了用存在局灶感染解釋之外，也與疾病病因有關。
患者的疾病起因是異物導致食道穿孔，之後又經曆食管支架的放取、縱隔清創、胸腔引流等侵入性操作，並2次出入重症監護病房(ICU)，有氣管插管經曆，估計皮膚、黏膜，尤其是消化道黏膜始終有創麵存在，銅綠假單胞菌持續自黏膜創口入血，造成持續菌血症。
3.患者入院後很快出現昏迷，昏迷原因考慮大麵積腦梗塞，那腦梗塞原因是什麼?結合患者高熱、持續菌血症的病史，考慮腦梗的原因仍是感染導致的。那感染的原因是什麼?是銅綠假單胞菌導致的遷徙性損害?還是感染性心內膜炎菌栓脫落導致?
首先，我們來複習下大腦血供，腦底部有由頸內動脈和椎動脈的分支組成的腦底動脈環(Willis環)，分為前循環和後循環。其次，本患者頭顱CT(A14版圖4)提示大腦中動脈及大腦後動脈供血區均出現梗塞，在短時間內前循環和後循環同時梗塞，隻能用菌栓自心髒脫落，分別經頸動脈和椎動脈阻塞大腦前後循環來解釋。但患者的感染性心內膜炎的成因也是銅綠假單胞菌膿毒症，膿毒症造成全身多處遷徙性損害，遷徙病灶累及心髒、腦、骨、椎旁組織，進一步導致感染控製困難。
翁心華教授點評
本患者持續菌血症的原因在於銅綠假單胞菌自黏膜或皮膚創口持續進入，而銅綠假單胞菌膿毒症引起全身多處遷徙性損害，尤其造成心內膜炎和骨組織的局灶感染，而心內膜上的贅生物脫落，造成大麵積腦梗，加重了病情。
整個病程中，銅綠假單胞菌從最初的敏感菌，到碳青黴烯耐藥菌，直到最後的泛耐藥菌，體現了達爾文的適者生存原則，有微生物就有耐藥性，有抗菌藥就會出現耐藥性，本例患者的耐藥應屬於獲得性耐藥。銅綠假單胞菌膿毒症是臨床嚴重的全身性感染，病情重、進展快。國外報告，銅綠假單胞菌膿毒症病死率在21%～42%，高於金黃色葡萄球菌膿毒症，而泛耐藥銅綠假單胞菌膿毒症死亡率更高。
背景知識介紹
銅綠假單胞菌(Pseu domonasaeruginosa，P.ae ruginosa，PA)是一種常見的條件致病菌，屬於非發酵革蘭陰性杆菌。PA呈球杆狀或長絲狀，寬約0.5～1.0μm，長約1.5～3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA為專性需氧菌，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。PA能產生多種色素，如綠膿素和熒光素。PA是醫院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。完整皮膚是天然屏障，即使有PA的存在，產生活力較高的毒素亦不能引起病變，當機體免疫功能低下時，可引起嚴重的甚至是致死的感染。
PA感染的流行病學PA感染的流行病學特點突出地表現在兩個方麵，一是院內感染，尤其是肺部感染的發病率不斷增加;二是耐藥率居高不下。
中國CHINET細菌耐藥性監測資料顯示，2005-2012年，綜合性教學醫院PA的分離率占革蘭陰性菌的11.6%～16.9%，居第2～5位。2013年的資料收集了國內主要地區16所教學醫院臨床分離株共84572株，其中PA的分離率占革蘭陰性菌的13.4%。美國一項針對ICU內革蘭陰性杆菌耐藥性的大規模調查顯示，PA是ICU最常見的革蘭陰性杆菌，占所有分離株的23%(8244/35790)。另一項在美國10個州進行的醫療相關感染流行病學調查顯示，PA分離率占所有病原菌的第6位，最常見於肺部感染，此外還可導致手術部位感染、胃腸道感染、泌尿係統感染和血流感染。
PA是臨床最常見的多重耐藥(MDR)和泛耐藥(PDR)致病菌之一，耐藥率始終居高不下，其耐藥機製涉及多個方麵，主要有產生滅活酶，膜通透性下降，靶位改變，細菌生物被膜形成等原因。2013年中國CHINET細菌耐藥性監測的數據顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為27.1%和25.1%;對多粘菌素B和阿米卡星的耐藥率分別為0.7%和11.0%，對兩種酶抑製劑、環丙沙星和頭孢吡肟的耐藥率<20.0%。荷蘭一項研究顯示，2008年ICU所分離的PA對碳青黴烯耐藥率為8.3%，至2010年該數據升高至17%。美國的一項研究對217所醫院的樣本進行了分析，結果顯示，2000-2009年，MDR PA的分離率在肺炎患者中從10.7%升至13.5%，在血流感染患者中從19.2%升至21.7%。
PA感染的臨床表現PA感染常見表現為醫院獲得性肺炎(hospital ac quired pneumonia，HAP)和血流感染(blood-stream infection，BSI)。HAP患者，尤其是在呼吸機相關性肺炎患者中，PA是最常見的致病菌之一。當住院患者(尤其是使用呼吸機患者、原有肺部慢性疾病的患者)出現發熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道症狀時，應考慮PA感染的可能。PA血流感染多繼發於大麵積燒傷、靜脈導管、心瓣膜置換術及各種嚴重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征或彌散性血管內凝血等。在嚴重全身感染時，炎症標誌物(如內毒素和降鈣素原)可以出現升高。
PA感染的危險因素PA感染的患者多有危險因素，常見的包括：皮膚黏膜發生破壞(氣管插管、機械通氣、留置中心靜脈)，免疫功能低下(激素、放化療、慢性結構性肺病)，長期住院(尤其是長期住ICU)，曾經長期使用第三代頭孢菌素、碳青黴烯類或含酶抑製劑青黴素等抗菌藥物而致菌群失調。當患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處於同一病房，或工作人員疏於環境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發生PA感染的機會更多。
韓國一項對202例PA血流感染患者的回顧性研究顯示，PA所致血流感染的死亡率可高達42%。多因素回歸分析顯示，激素治療、多種病原菌感染、院內感染、察爾森(Charlson)基礎疾病權重指數較高和ICU患者是PA血流感染導致死亡的高危患者。歐洲一項多中心回顧性研究顯示，對PA感染的呼吸機相關肺炎(VAP)患者而言，收治入ICU後48h內缺少生命支持、延誤診斷以及耐藥PA感染，是導致患者死亡的危險因素。
PA的定植與感染PA在患者呼吸道內存在較高的定植率，如何區別培養陽性的PA是定植還是感染，是臨床上麵臨的一個難題。
PA所致HAP很少血培養陽性，所以難以通過血培養確定病原學診斷，判斷感染與否的證據主要來自呼吸道標本。呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標本、保護性毛刷采集的標本及支氣管肺泡灌洗液等PA培養陽性，必須慎重評估其臨床意義。首先要正確采集標本，需要注意標本的正確留取方法，把握標本質量，並進行細菌定量。結合患者的臨床症狀、體征和影像學表現，以及有無PA感染的危險因素綜合判斷。
PA感染治療原則PA感染的治療應該遵循以下原則：①選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯合治療;②根據藥代動力學(PK)/藥效學(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式;③充分的療程;④消除危險因素;⑤重視抗感染外的綜合治療。
本欄目與複旦大學附屬華山醫院合作
特約主任編委 翁心華 張文宏
特約編委 胡越凱
