2012年8月3-4日，由印度肝病研究學會（INASL)組織的、默沙東亞太有限公司獨家讚助的亞太地區肝炎峰會（APHS）在印度果阿隆重召開，該次盛會的主要議題為病毒性肝炎研究領域的新進展及臨床實踐經驗，30多位講者分別來自亞太和歐美地區，300多名與會專家進行了熱烈交流和討論。本文對慢性乙肝和慢性丙肝的部分報告內容進行整理，供讀者參考。
新加坡國立大學的林成義（Lim Seng Gee）教授、中國醫科大學附屬盛京醫院竇曉光教授和荷蘭鹿特丹伊拉茲馬斯大學的哈利·詹森（Harry L.A. Janssen）教授以病例討論的形式，分享了他們治療慢性乙肝用藥選擇的經驗和體會。
慢性乙肝治療病例分析
病例一
33歲女性，已婚未育，自20多歲時發現HBsAg、HBeAg陽性，母親和哥哥也患有慢性乙肝。近10個月來，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續波動於正常上限值（ULN）1.5～2.5倍。
實驗室檢查提示：ALT 79 IU/L，血常規正常，HBsAg、HBeAg陽性，HBV DNA 8.0 log10 IU/ml，B基因型。超聲檢查示肝、脾正常，肝髒彈性值：7.5 KPa。
患者接受治療的願望非常迫切，有生育需求，不想長期治療，選擇有限療程的聚乙二醇化幹擾素（Peg IFN）作為一線治療。
各大指南均推薦根據HBV DNA和ALT水平判斷慢性乙肝的治療指征。研究表明，ALT持續升高與肝硬化及肝細胞癌（HCC）風險相關，且HBeAg狀態也與HCC或肝硬化累計風險相關。如果實現持續應答，患者發生肝硬化或HCC的風險顯著降低。
HBeAg陽性慢性乙肝患者應用各種核苷（酸）類似物（NA）治療1年， HBeAg血清學轉換率最高僅為20%左右，而Peg IFN治療1年HBeAg血清學轉換率高達30%左右，且治療結束後療效持久，HBsAg清除和血清學轉換率也不斷增加，長期預後改善。
該患者選擇Peg IFN作為一線治療的有利因素包括：HBeAg陽性、HBV DNA<109 IU/ml、B基因型、ALT 大約2×ULN、代償期肝病、年輕。
此外，有限療程的Peg IFN治療對患者的生育需求影響較小，治療結束後應答持久，有望長期獲益。
病例二
51歲男性，10年前診斷慢性乙肝，未行抗病毒治療。近3個月，ALT波動於70～80 IU/L。
檢查提示：ALT 67 IU/L，HBsAg 3110 IU/ml，HBeAg 310 S/C，抗-HBe 14.3 S/C，HBV DNA 3.5×106 IU/ml，C基因型。肝髒彈性值10.4 KPa。
遂給予該患者應用Peg IFN α-2b（佩樂能）1.5 μg/（kg·w）治療48周，HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平持續下降，抗-HBe 0.7 S/C；延長治療至60周和72周時，HBsAg分別為22和2.5 IU/ml，HBeAg分別為0.42和0.8 S/C，抗-HBe分別為0.8和0.6 S/C，HBV DNA<20 IU/ml，停藥觀察。隨訪12周時，出現抗-HBs（43 IU/ml），HBeAg和抗-HBe分別為0.3和0.6 S/C。
該患者HBV DNA>20000 IU/ml，年齡>40歲，纖維化分期：F2～F3，符合抗病毒治療的指征。
與NA相比，Peg IFN α-2b的優勢包括：療程確定，不引起耐藥，治療1年具有相對較高的HBeAg血清學轉換率。
該患者基線時預測IFN療效的有利因素包括：病毒載量較低，依從性好，無脂肪肝；而不利因素則包括：年齡> 40歲，肝纖維化F2~F3期，C基因型和ALT<3×ULN。
研究表明，IFN治療過程中HBV DNA 和HBeAg水平持續下降有利於預測HBeAg血清學轉換。Peg IFN延長治療可進一步提高HBsAg清除或血清學轉換率。應用Peg IFN治療慢性乙肝有望實現滿意或理想的治療終點。
病例三
51歲男性，1993年診斷慢性乙肝，未行抗病毒治療。無症狀，體檢無異常發現，無合並疾病。ALT 70 IU/L，膽紅素和凝血酶原時間（PT）正常，HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBV DNA 5.5 log10 IU/ml，A基因型。
應用拉米夫定治療50周，ALT 135 IU/L，HBV DNA 6.4 log10 IU/ml，檢測到YMDD變異，無肝病失代償跡象，自行停藥，期間ALT反複波動，曾升至>1200 IU/L，未予特殊治療。1年後複查，ALT 170 IU/L，HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA 7.1 log10 IU/ml，應用替諾福韋治療，96周時，ALT 20 IU/L，HBV DNA檢測不出，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性（達到HBeAg血清學轉換），繼續鞏固治療12個月停藥。停藥後36周時複查，ALT 144 IU/L，HBsAg陽性，HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBV DNA 5.1 log10 IU/ml（發生HBeAg血清學逆轉和HBV DNA複發），應用Peg IFN α-2b 1.5 μg/（kg·w）治療，期間曾有ALT一過性升高至12×ULN左右，48周時，ALT 29 IU/L，HBV DNA檢測不出，HBsAg和HBeAg陰性，抗-HBe陽性。
應用NA長期治療過程中有發生耐藥風險，且不能實現免疫控製，常見停藥後複發。研究表明，應用NA鞏固治療至少8個月停藥後，僅有22%的患者可維持HBeAg血清學轉換。故對於NA治療，HBeAg血清學轉換可能並非好的治療終點，無論是否發生HBeAg血清學轉換，可能均需長期治療；而Peg IFN α-2b治療可通過免疫控製實現持久應答，除取得HBeAg血清學轉換外，還有望實現HBsAg清除。
對於ALT>2×ULN或HBV DNA<109 copies/ml的A基因型患者，以及ALT>2×ULN且HBV DNA<109 copies/ml的B或C基因型患者，可首選Peg IFN治療。
有限療程的Peg IFN α-2b治療有望取得較高的HBeAg和HBsAg血清學轉換率。
慢性丙肝治療新進展
新加坡國立大學林成義教授報告了基因3型HCV感染的研究進展，美國賓夕法尼亞大學雷迪（K Rajender Reddy）教授報告了直接抗病毒藥物（DAA）治療基因1型HCV初治患者的研究現狀，並結合具體病例，討論了DAA的臨床應用。
對基因3型HCV認識仍然不足
DAA治療基因1型HCV初治患者的現狀
基因3型是南亞和東南亞地區常見的HCV感染基因型之一，雖然目前國際指南對基因3型HCV的治療推薦建議和基因2型者一致，但有研究表明，基因3型HCV進展至重度肝纖維化或肝硬化的速度顯著快於基因2型者，是引起肝硬化或HCC等重症肝病的獨立危險因素。另外，基因3型比2型的療效差，未獲得快速病毒學應答的基因3型和2型患者的持續病毒學應答（SVR）率分別為46%和62%，基線時存在肝硬化的基因3型患者更容易發生治療失敗。
因此，對於存在重度肝纖維化或肝硬化的基因3型患者，需要進一步研究標準治療的最佳療程和最佳治療以提高療效。目前，正在進行一些新藥臨床試驗，尤其是無IFN方案值得期待，其中，基因2型或3型HCV患者應用核苷酸類似物PSI-7977和利巴韋林治療12周的SVR率高達100%，單用波賽潑維（Boceprevir，BOC）（400 mg，tid）2周治療期間，也顯示出降低HCV RNA的良好療效。
在應用Peg IFN和利巴韋林基礎上，加用BOC或特拉潑維（telaprevir，TVR）等DAA的三聯療法可顯著提高基因1型HCV初治患者的SVR率，按照應答指導治療（RGT）策略，將療程縮短至28或24周，仍可獲得滿意的SVR率。
研究表明，在Peg IFN α-2b和利巴韋林的前4周導入期，患者的HCV RNA降低程度與BOC三聯療法的SVR率顯著相關，如HCV RNA降低≥3 log10 IU/ml，SVR率可高達89%~90%。肝纖維化程度顯著影響患者的SVR率，F3~F4期患者SVR率降低，尤其是治療8周時HCV RNA仍為陽性的遲應答者。對於CT或TT等不利於獲得SVR的IL 28基因型患者，應用三聯療法的SVR率也有顯著提高。
需要關注BOC或TVR的不良反應：貧血、中性粒細胞和血小板減少等對血液係統的影響、味覺障礙及皮疹，一般不要和他汀類藥物同時應用，以免增加肌病的風險。
停藥原則：應用BOC三聯治療時，如果12周時HCV RNA≥100 IU/ml或24周時仍可檢測出HCV RNA，則停止三聯治療；應用TVR三聯治療時，如果4周或12周時HCV RNA>1000 IU/ml，停止三聯治療，如果24周時仍可檢測出HCV RNA，則停止Peg IFN和利巴韋林治療。
第一代DAA有望於2012~2016年期間在亞太地區上市，麵臨的挑戰包括：治療的複雜性、於導入期後還是同時開始應用DAA、是否采用RGT策略、對不同患者群的治療是否應有區別等。此外，對藥物的不良反應、更頻繁的隨訪需求、遵循停藥原則（耐藥風險）、藥物相互作用、患者依從性以及費用等問題都需要加以關注。
最後，雷迪教授與大家分享了DAA用於治療基因1型HCV的幾個具體病例，包括無肝硬化初治和存在肝硬化既往無應答等類型的患者，並對DAA臨床應用中發生不良反應，以及同時應用他汀類等藥物的處理進行了探討。
