核苷（酸）類似物抗乙型肝炎病毒（HBV）需要長期用藥，並且病毒極易形成基因型耐藥變異。　

　　為了進一步提高療效，防止病毒耐藥，目前有不少學者正在致力於研發非核苷類抗HBV藥物，以期針對不同靶位，發揮抗病毒作用，從而在抗HBV聯合治療方案中發揮一定作用。　

阻止病毒進入肝細胞的廣譜抗病毒藥物

FGI-104

　　FGI-104是一種小分子物質，可阻止HBV、丙型肝炎病毒（HCV）等多種病毒進入體內。FGI-104作用靶位為細胞的TSG101蛋白，後者位於細胞的多泡體，起清道夫作用，可與侵入的異物結合，並使其降解。　

　　體外研究顯示，FGI-104對多種病毒有抑製作用，似乎對HBV作用最強，且安全指數（SI）高達700，具有開發前景。　

　　動物體內研究顯示，FGI-104對埃博拉病毒感染有防禦作用。采用HepG2.2215細胞株測試發現，給藥後72小時，FGI-104仍對病毒有抑製作用，並且細胞毒性較小。目前相關臨床試驗正在申請中。　

　　但此類藥物特異性不強，對細胞其他生理功能有無幹擾作用尚有待進一步研究。　

REP 9AC

　　REP 9AC 是一種雙鏈DNA結構，它可作用於病毒雙鏈螺旋結構，阻止病毒和細胞膜融合蛋白結合，從而阻斷病毒與細胞膜相互融合的過程，防止病毒侵入細胞（圖）。　

　　動物試驗顯示， REP 9AC對HBV、HCV等多種病毒均有抑製作用，可使血清中乙肝表麵抗原（HBsAg）消失。與其他抗HBV藥物相比，REP 9AC具有高效、低毒、不易形成耐藥等特點，其相關藥物臨床試驗正在申請之中。　

藥物傳輸係統的研發

　　采用藥物傳輸係統（DDS），直接將藥物運送至肝細胞，可提高療效，減少副作用。目前常用的DDS是利用肝細胞表麵的去唾液酸糖蛋白受體，將藥物與糖分子結合，如核苷（酸）類似物的前體藥物 （pro-drug）。　

　　有學者曾製備N糖基化幹擾素（N-glycosylated IFN） β 並進行體外試驗，結果顯示，與常規幹擾素相比，其抑製HBV DNA複製的能力更強。　

　　自從聚乙二醇幹擾素（Peg IFN）問世以來，幹擾素的臨床療效及應用方便性均有了長足進步。最近，切亞裏奧（Ceaglio）等製備出高度糖基化幹擾素（4N-IFN ），可能成為一種新的長效幹擾素製劑。　

　　研究者將4個氨基酸位點誘導突變成為糖基化位點，使其分子量增大至27~42 kDa，大量黏液酸糖蛋白增加了4N-IFN的穩定性。研究顯示，4N-IFN靜脈注射後的血清幹擾素清除率遠低於Peg IFN α-2b（P＜0.01）。　

　　在裸鼠體內進行抑瘤試驗顯示，治療33天後，4N-IFN腫瘤退縮率顯著優於常規幹擾素（P<0.05），較Peg IFN略優，但差異不顯著。4N-IFN對病毒性肝炎的治療價值須進一步研究。　

對耐藥HBV有抑製作用的藥物

AT-61、AT-130

　　AT-61及 AT-130為苯丙酰胺衍生物，可抑製HBV DNA 複製，但對DNA 多聚酶無影響，主要作用於病毒包裝過程。　

Bay41-4109

　　Bay41-4109是一種異芳基二氫嘧啶類化合物，它通過降解HBV的核心蛋白而抑製病毒。研究顯示，與拉米夫定相比， Bay41-4109能明顯抑製HBV 複製，細胞中病毒核心蛋白明顯減少。　

　　最近有學者在HepG2細胞中進行相關研究，采用AT-130及Bay41-4109分別對幾種耐藥突變株及野生株進行對比試驗，結果發現，不論是對拉米夫定耐藥株還是對阿德福韋酯耐藥株，上述藥物均能明顯抑製病毒複製，與其對野生株的作用相似，並且無明顯細胞毒性。　

　　因此，抑製病毒核殼裝配可以作為一個新的抗病毒位點，值得進一步研究，該類藥物有可能成為對核苷（酸）類似物耐藥株的有效治療藥物。　

擴大適應證的抗HBV藥物

硼替佐米

　　硼替佐米（Bortezomib）是一種蛋白酶體抑製劑，可用於多發性骨髓瘤的治療。近來，在轉基因小鼠體內的研究證實，硼替佐米可抑製HBV DNA 複製。　

　　與對照組相比，硼替佐米治療組肝內HBV DNA顯著降低，注射後6小時達高峰，並持續40小時。肝內HBeAg表達改變不明顯，肝內細胞因子如幹擾素刺激基因（ISG）15等均無明顯改變，肝內腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）-1等表達也無改變。這說明，其作用機製與細胞因子無關。小鼠有輕度轉氨酶升高，但肝組織學無明顯變化。　

辛伐他汀

　　辛伐他汀是一種降低血膽固醇的藥物。最近研究顯示，其與各種核苷（酸）類似物合用，有程度不同的協同作用，其中與恩替卡韋聯合應用效果最好。而且聯合應用並不增加辛伐他汀副作用，可能具有一定臨床價值。