病曆摘要

　　患者男性，52歲，10年前體檢發現乙肝表麵抗原（HBsAg）陽性，未接受正規治療。2008年1月自覺四肢無力，食欲下降，納差1個月，於我院就診。患者既往體健，母親有乙肝病史。

　　查體顯示：肝病麵容，全身皮膚鞏膜輕度黃染，腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。

　　實驗室檢查 HBV DNA 3.14×107 copies/ml，丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 300 IU/L， 天冬氨酸氨基轉移酶（AST） 369 IU/L。乙肝e抗原（HBeAg）陽性。

　　診斷：HBeAg陽性慢性乙型肝炎（中度）。

　　治療經過

　　第1階段： 2008年2月，拉米夫定100 mg/d

　　單藥治療3個月後，患者HBV DNA為2.78×104 copies/ml，ALT/AST：102/149 IU/L。單藥治療5個月後，患者HBV DNA陰性，ALT/AST水平正常，HBeAg陽性，提示已達到病毒學應答，繼續治療。單藥治療20個月後，患者HBV DNA 5.19×106 copies/ml，ALT/AST水平為93/132 IU/L，進一步檢測示YMDD突變。

　　小結 病毒載量高的患者耐藥風險高，單藥治療常不能獲得滿意療效（圖1、2）。本例患者病毒載量較高，但因經濟和醫保等原因，初治時選用拉米夫定單藥治療。拉米夫定治療5個月時發生病毒學應答，根據優化治療原則繼續單藥治療（圖3），並一直維持病毒學應答。拉米夫定治療20個月複查時發現耐藥，發生耐藥可能與初次治療時患者病毒載量較高有關。根據指南采用聯合阿德福韋酯救援治療。

　　第2階段：2009年9月起，阿德福韋酯10 mg/d+拉米夫定100 mg/d聯合治療

　　聯合治療6個月後，患者HBV DNA轉陰，ALT/AST水平正常，HBeAg 1.28 S/CO陽性。聯合治療9個月時（2010年6月），HBeAg消失。聯合治療25個月後，HBV DNA陰性，ALT/AST正常，HBeAg 0.69 S/CO陰性，乙肝e抗體（HBeAb）1.37 S/CO陰性，HBsAg 107 IU/ml陽性，由於經濟因素，患者強烈要求停藥，因基本達停藥標準，遂停用拉米夫定，繼續阿德福韋酯治療。

　　小結 使用拉米夫定單藥治療應定期隨訪，發生耐藥者應聯合阿德福韋酯治療（圖4）。此外，應嚴格掌握停藥標準，未發生血清學轉換者易複發。患者拉米夫定聯合阿德福韋酯治療6個月後再次出現病毒學應答，9個月後HBeAg 消失，並一直維持到25個月時， HBV DNA陰性，HBeAg消失，HBsAg滴度較低，但HBeAb尚未出現。由於經濟因素患者要求停藥觀察，按照“停藥複發再治療”和“先用先停”的原則，現停用了其中一種藥，即拉米夫定，並繼續阿德福韋酯治療。

　　第3階段：2012年3月起，繼續阿德福韋酯治療

　　治療6個月時，患者HBV DNA水平為 6.04×103 copies/ml，ALT/AST水平正常，HBeAg 0.837 S/CO，HBeAb 1.27 S/CO，HBsAg 93.36 IU/ml陽性，提示複發可能，遂再次阿德福韋酯聯合拉米夫定治療。目前繼續隨訪中。

　　小結 對於未達停藥標準的患者，停藥需要慎重；停藥後應密切觀察，一旦出現病毒學突破可再治療。對應答不佳或耐藥患者，應當采用無交叉耐藥的藥物進行聯合治療，盡量避免單藥序貫治療。

　　■ 專家點評

　　上海長海醫院感染科 萬謨彬教授

　　這是1例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在拉米夫定治療發生耐藥後經聯合阿德福韋酯治療出現HBeAg消失、基本達到停藥標準，但停藥複發再治療的典型病例（圖5）。縱觀患者的整個治療過程，盡管診斷和治療措施基本都是正確的，但從優化治療的角度考慮，仍有幾點值得反思。

　　首先，關於患者初始治療方案的選擇 當時選用拉米夫定單藥治療，從病例資料中可以得知主要是出於經濟考慮。如換個角度出發，可能有更好的選擇。患者當時基線病毒載量較高，HBV DNA水平達3.14×107 copies/ml，根據文獻報告和臨床實踐，基線病毒載量較高的患者單藥治療長期療效並不理想，耐藥發生率較高。實際治療過程中盡管患者出現早期病毒學應答，但仍在治療20個月時發生耐藥。按目前達成的專家共識，對較高基線病毒載量患者如果當時選擇拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療可能達到更好療效。

　　其次，關於耐藥後的治療方案選擇 當時選擇了聯合阿德福韋酯治療，而不是選擇序貫恩替卡韋治療，這無疑是正確的。實際治療過程中，患者經聯合治療後6個月出現病毒學應答，9個月後出現HBeAg消失，取得了較好療效。如果選擇提高劑量序貫治療，不僅費用更高，還不一定能取得HBeAg消失的效果。

　　第三，關於停藥標準和停藥順序問題 患者經聯合治療25個月，仍維持病毒學應答和HBeAg消失，且HBsAg水平較低，僅107 IU/ml，仍然是由於經濟問題選擇了部分停藥觀察。嚴格地說，患者是沒有達到停藥標準的，因為抗-HBe仍陰性，沒有達到HBeAg血清學轉換標準，而且維持應答的時間也不夠長，盡管HBsAg水平較低，但並沒有消失，因此仍然在停藥6個月後複發。提示今後臨床上應更嚴格掌握停藥標準，而且要盡量延長維持治療時間。

　　另外，目前國內外尚未達成聯合用藥的停藥共識。實際病例中是采取分步停藥處理，目的也是為了減少或延緩複發。根據目前正在形成的專家共識，聯合用藥達到停藥標準時可根據聯合用藥方式決定停藥方式。因單藥應答不佳或耐藥而聯合用藥的，先停用先用藥物，隨訪6個月仍維持應答再停用後聯合的藥物，即先後聯合者先用先停；如起始聯合治療則同時停藥觀察，即同時聯合者同時停藥。實際病例中盡管停藥後複發，由於采用先用先停的分步停藥原則，仍維持其中一種藥物治療，即使停藥複發，病毒反跳並不明顯，HVB DNA僅6.04×103 copies/ml，且不伴ALT升高，保證了停藥後的安全性，留有及時處理的空間。

　　第四，關於停藥複發再治療的方案選擇 患者在部分停藥複發後再次聯合拉米夫定和阿德福韋酯治療，當然這也是正確的選擇。根據目前共識，經治患者再次使用拉米夫定時應當考慮聯合治療。

　　最後，關於定期監測和優化治療問題 整個病例的治療過程中都貫穿了定期監測，無論是治療中，還是分步停藥後；無論是耐藥前，還是耐藥發生後。定期監測是優化治療的前提和依據，是減少耐藥、規避風險、提高療效，並貫穿整個治療過程中必不可少的措施。