研究背景

　　既往有關乙型肝炎病毒（HBV）感染與胰腺癌風險相關性的研究很少，而且結果自相矛盾。為此，中國第二軍醫大學長海醫院李兆申教授等進行了一項基於醫院的病例對照研究，旨在評估HBV感染在胰腺導管腺癌（PDAC）中的作用。研究結果發表於4月份的《胰腺》雜誌（Pancreas 2012, 41: 435）。

　　主要研究者 李兆申 教授 賁其穩 博士

　　研究結論

　　乙型肝炎表麵抗原（HBsAg）陽性、或乙型肝炎核心抗體（抗-HBc）陽性/乙型肝炎表麵抗體(抗-HBs）陰性患者的PDAC發生風險增加，HBV狀態獨立於其他危險因素。研究首次發現，糖尿病(DM )病史和慢性HBV感染對PDAC發病具有顯著協同作用。

　　

　　■ 理念談

　　Q：該研究理念獨到新穎，您因何想到探索HBV與PDAC的相關性？目前國內外對二者的認識程度如何？

　　A：手術切除仍是目前唯一可能根治胰腺癌的方法。然而，由於早期胰腺癌症狀與其他消化道疾病相似，加之胰腺解剖位置較深，因此尚無特異性的單項早期診斷方法。一旦確診，腫瘤大多已累及鄰近血管、神經或已發生轉移，從而失去了手術切除的機會。識別胰腺癌的危險因素可能是改善預後的關鍵。

　　但是，除了年齡、吸煙、糖尿病是目前公認的胰腺癌危險因素之外，尚無其他的明確危險因素。

　　研究顯示，HBV不僅具有“嗜肝”性，而且在肝外組織、器官如腎髒、皮膚、血管壁、胰腺等亦被發現。另一項研究表明，HBV可能與B細胞非霍奇金淋巴瘤、肝外膽道癌、炎性腸病等肝外疾病相關。胰腺與肝髒在解剖位置上相近，有共用的血管和導管，並且肝胰導管細胞的祖細胞相同，由此引發出一個問題：HBV是否與胰腺疾病，特別是胰腺癌發病風險相關？

　　屍體解剖研究在HBV相關慢性肝病患者的胰腺腺泡細胞中發現了HBsAg和乙型肝炎核心抗原（HBcAg）。病例報告顯示，急性肝炎患者可有輕、中度胰腺損傷，肝移植患者可能繼發重症壞死性胰腺炎。

　　上述研究表明，HBV既可感染胰腺並引起胰腺損傷，又可引起肝外腫瘤；加之肝胰之間在解剖、發育生物學上的相關性，我們因此利用已建立的胰腺癌數據庫進行了這項研究。

　　目前關於HBV與胰腺癌發病風險相關性的研究已有4項，但結果不一。台灣前瞻性研究表明，HBV感染者的胰腺癌發病風險顯著增加；韓國研究顯示，HBsAg攜帶者的胰腺癌發病風險並未增加。美國病例對照研究表明，即使在乙型肝炎自然康複後，胰腺癌發病風險仍顯著增加。

　　Q：這項研究結果有何重要意義？

　　A：首先，該研究結果提示，乙肝患者的胰腺癌發病風險可能增加。雖然絕對風險增加很小，但對於有超過一億HBV感染者的“乙肝大國”來講意義重大。

　　其次，該研究和既往研究得出的陽性結果，至少可促使部分HBV感染者在經B超篩查肝癌的同時，也一並篩查胰腺癌。

　　再次，目前研究結果提示，HBV感染者除了常規篩查肝癌及一並篩查胰腺癌之外，並不需要額外的腫瘤篩查。

　　■ 前景談

　　Q：在此方麵，未來您的研究方向是什麼？

　　A：在HBV與胰腺癌相關性研究方麵，未來仍需要在不同人群中進一步研究，特別是具有良好設計的隊列研究來證實二者之間的關係，我們擬開展前瞻性隊列研究。由於我國是“乙肝大國”，樣本來源充足；加之上海市已建立了較完善的感染性疾病和惡性腫瘤登記製度，預計該研究可順利進行。

　　■ 機製談

　　Q：既往相關研究結論矛盾，原因何在？是否與不同人群特征和HBV基因型不同有關？

　　A：HBV感染與胰腺癌發病風險相關性的研究很少，結果也不一致，具體原因還不清楚。目前包括本研究在的4項研究中，除韓國研究未獲陽性結果外，其他3項均顯示HBV感染可增加胰腺癌發病風險。結論不一致可能與納入人群特征不同有關。

　　韓國研究有以下不足：未納入慢性肝病患者，因此未能監測這部分患者的胰腺癌發病情況；僅2/3受試者有HBV檢測數據；研究終點為所有胰腺腫瘤，包括神經內分泌瘤。

　　當然，我們的研究也有不足：是一項基於醫院病例的回顧性研究，可能存在選擇偏倚、回顧偏倚、檢測偏倚等，從而影響結果的可靠性。

　　我們推測結論不一致與HBV基因型關係不大，因為中國內地、中國台灣與韓國人群的HBV基因型構成比相似，均以B 、 C 型為主，而且研究人群的種族遺傳背景亦相似。

　　Q：HBV和糖尿病病史與胰腺癌的相關性，是否已有較為明確的作用機製？或有哪些機製值得進一步探討?

　　A：目前尚無直接的相關機製研究，但有如下推測：在胰腺癌組織中可檢測到HBV DNA，提示HBV能夠在胰腺組織中複製；肝細胞、胰腺腺泡細胞具有共同的祖細胞；HBV可引起胰腺損傷（圖）。因此推測，HBV可通過引起肝癌的相似機製引發胰腺癌。

　　糖尿病是目前較為明確的胰腺癌危險因素。研究顯示，糖尿病患者的HBV攜帶率高於無糖尿病者，二者同時存在是否對胰腺癌發病風險有影響？我們的研究首次對此進行了探討，發現二者同時存在的胰腺癌發病風險為5.42，大於二者單獨存在的風險之和。

　　我們推測氧化應激和慢性炎症有可能在胰腺癌發病過程中發揮關鍵作用，值得進一步研究。因糖尿病以高血糖、高胰島素血症和胰島素抵抗為特征，是一種慢性非特異性炎症狀態。高血糖可促進蛋白糖基化，導致鐵釋放增加，引起氧化應激。

　　現有研究已證實，氧化應激可加重HBV感染者的慢性炎症和DNA損傷，促使腫瘤發生和發展。