第八屆亞太肝病研究學會單一主題會議（APASL-STC）日前在北京召開，會議圍繞“轉化醫學病毒性肝炎的臨床免疫學和免疫治療”這一主題，以解決臨床問題為目標，特邀包括39位國際著名專家[包括多名APASL、歐洲肝病研究學會（EASL）、美國肝病研究學會（AASLD）指南的參編專家]在內的50餘位肝炎和肝病臨床免疫和病毒學方麵的頂級科學家，就免疫在乙肝演變和治療中的重要作用及免疫治療等問題進行探討，為廣大中國參會醫師提供了一個高端的學術交流平台。會議期間，北京解放軍第302醫院王福生教授、北京大學第一醫院王貴強教授、台灣“中央研究院”院士陳建仁教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院楊東亮教授等就當前乙肝熱點問題進行了介紹，現將幾位教授的報告精華整理如下，與讀者分享。

持久免疫控製：慢性乙型肝炎治療的目標

　　楊東亮教授指出，肝髒是人體最大的免疫耐受器官。乙型肝炎病毒（HBV）感染後能否清除與病毒本身生物學特性和宿主免疫應答兩方麵有關。HBV不僅在細胞內複製，還可整合入宿主細胞DNA中，隨肝細胞的分裂而傳代，故HBV很難從體內徹底清除。

　　從乙肝自然史來看，母嬰傳播時約80%的感染患兒呈慢性化，而成人感染HBV後約80%可以清除，這兩個截然不同的現象提示，成熟的人體免疫係統有助於控製感染。有研究顯示，在HBV感染自然史中實現自發性免疫控製的患者25年存活率可顯著改善，表明有效地免疫控製與HBV感染的遠期預後密切相關。

　　研究證實，乙肝是免疫介導的疾病，HBV的抑製或長期控製有賴於機體的免疫。基於對乙肝致病過程的深入認識，王福生教授提出了乙肝治療的“爬坡假說”。乙肝患者抗HBV治療須跨越病毒學因素、肝髒病理學和機體抗免疫應答低下（固有免疫和特異性免疫的損傷、免疫耐受增強）三座“大山”，才可能獲得理想的治療效果。“爬坡假說”的核心就在於建立“斜坡”和克服“鴻溝”，先借助抗HBV藥物在控製HBV複製的同時，為機體免疫功能的恢複實施“減壓”，即建立“斜坡”；繼之實施免疫調節治療，即克服“鴻溝”，促使機體免疫功能恢複以完全控製病情進展。現有治療療效欠佳的原因可能是療程不足、沒有將上述三座“大山”完全轉變成“斜坡”，因此如何提高現有藥物的療效和進行免疫治療也成為臨床最關注的問題之一。

　　“爬坡假說”強調的達到病毒複製的完全抑製、乙肝e抗原（HBeAg）血清學轉換和持久控製病毒，其實質都涉及到人體免疫功能的恢複，包括固有免疫和特異性免疫。隻有通過機體免疫功能的恢複才能達到持久控製病毒的目標。沒有機體免疫的參與，乙肝就不能真正得到控製。慢性乙肝患者HBeAg陰性、乙肝e抗體（HBeAb）陽性，病毒水平檢測不到或處於非常低的水平，這種狀態在臨床上就叫做免疫控製狀態。

　　國際權威指南均將抑製病毒複製、降低肝硬化、肝癌發生率和改善患者生存作為乙肝臨床治療的終點，持久免疫控製可幫助患者更好地實現這一終點。HBeAg血清學轉換是免疫控製的臨床標誌，多項研究顯示，達到HBeAg血清學轉換可降低肝硬化發病率，顯著改善生存，並可帶來乙肝表麵抗原（HBsAg）清除，即達到理想的乙肝治療終點。因此，盡早幫助患者實現免疫控製是慢性乙型肝炎治療的關鍵，持續免疫控製是我們追求的目標。

實現持久免疫控製：幹擾素類的優勢

　　王貴強教授強調，抗HBV治療必須與機體免疫應答結合才能達到理想的治療終點。目前抗HBV治療有核苷（酸）類（NA）和幹擾素類（IFN）藥物。NA主要是直接抑製病毒複製，對病毒在體內的其他過程包括病毒釋放、病毒庫等並無影響，對閉合環狀DNA（cccDNA）無抑製作用，對機體的免疫功能也無直接影響。當然，NA治療後病毒受到抑製，病毒負荷的減輕對機體免疫水平的恢複有一定益處。NA的耐藥和停藥後複發問題可使患者獲得的部分免疫控製狀態發生逆轉，並帶來治療依從性和經濟方麵的諸多困擾。

　　IFN類是免疫調節劑，具有抑製病毒和免疫調節雙重作用。在免疫控製方麵具有顯著優勢，通過有限的療程獲得較高的免疫控製狀態，降低遠期的肝癌和肝硬化風險。目前臨床常用的聚乙二醇幹擾素（PEG IFN）治療，停藥後療效持續穩定的比例明顯優於NA，治療後患者HBeAg血清轉換率高，停藥後持久應答好，複發率低，且HBsAg消失比例高。NEPTUNE研究顯示，PEG IFNα-2a（派羅欣）用於HBeAg陽性患者治療時，治療結束後6個月HBeAg轉換率達36%，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）＞5~10倍正常上限的患者的HBeAg轉換率可達61%。香港廖家傑教授的研究顯示，PEG IFNα-2a停藥後1年內HBeAg持續增加，治療結束後1年達到42%，86%的起始應答患者在1年後能維持應答，提示幹擾素治療獲得的HBeAg血清轉換在停藥後可維持持久。另有研究提示PEG IFNα-2a停藥後HBsAg清除率可持續增加，充分證實了PEG IFNα-2a在持久免疫控製方麵的優勢。

　　因此，從免疫控製的角度，IFN為基礎的治療具有較大的優勢，目前對NA的免疫增強作用尚缺乏直接有力的證據。

HBsAg定量：持久免疫控製的預測指標

　　現代醫學已進入個體化治療時代。抗HBV治療同樣需要個體化。選擇可靠的、靈敏的臨床指標作為療效判斷和停藥時機的參考，是個體化治療成功的前提。

　　陳建仁教授應用自然隊列進行的係列研究證實，HBeAg陽性、HBV DNA載量高、C基因型、男性、年齡大、肝癌家族史和酗酒等對肝癌和肝硬化風險具有預測價值。其中，HBV DNA反映的是患者病毒複製水平，而非患者免疫水平，且無法區分應答與複發患者。HBeAg定量雖可反映患者的免疫狀態，但缺乏商業化的檢測方式。HBsAg可反映肝內受感染細胞的狀態，多項臨床研究顯示，HBsAg水平與PEG IFN的持久應答顯著相關，HBsAg定量下降可早期預測持久免疫控製，因此可作為臨床預測持久免疫控製的有效指標。

　　陳教授近期研究發現，HBsAg定量是肝癌和肝硬化風險的獨立預測因素。HBV DNA≥104 copies/ml且HBsAg定量≥103 IU/ml者發生肝硬化和癌變的風險均最高，肝病相關的死亡風險亦最高。HBsAg定量與HBV DNA聯合有協同預測作用。HBV DNA和HBsAg定量是HBV DNA 和HBsAg自發清除的重要預測因素。這些結果對HBsAg定量用於乙肝治療中免疫狀態的監測，再次提供了有力的依據，商業化試劑盒的推出為臨床應用帶來了極大的便利。HBV DNA和HBsAg定量兩種檢測手段聯合應用可能更好地預測預後和療效。

基於HBsAg定量的RGT策略：實現更高持久免疫控製

　　隨著HBsAg定量檢測應用，慢性乙肝治療進入應答指導治療（RGT）的新時代。基於HBsAg定量的RGT策略指導IFN治療有助於實現更高持久免疫控製。據王貴強教授介紹，基於HBsAg定量的RGT是指HBeAg陽性患者經PEG IFN治療24周時，如HBsAg定量超過20000 IU/ml且HBV DNA在5.0 log copies/ml以上，建議聯合NA治療；如HBsAg定量在1500~20000 IU/ml，建議延長治療至72周；如HBsAg定量≤1500 IU/ml，建議給予48周標準治療。

　　HBsAg定量檢測不但可作為停藥後持久應答的指標，也是最終HBsAg消失與否的重要指標。在治療過程中，HBsAg逐漸下降者提示治療應答好，可出現HBsAg消失且HBeAg血清轉換率高。而對HBsAg下降不佳者應考慮調整治療。應注意的是，部分患者（尤其是亞太患者多見）可能出現病毒S基因整合入宿主肝細胞染色體中，此時HBsAg定量檢測就無法作為監測指標來預測治療應答。所以在監測HBsAg時不能心急，最好以半年（24周）作為考核點。同時應結合轉氨酶的下降和HBV DNA的下降綜合判定，調整治療策略。

■ 小結

　　HBV感染所誘導的免疫反應是導致肝髒損傷的主要機製，實現HBeAg血清學轉換和有效控製HBV複製的患者肝硬化、肝癌風險降低，生存獲益顯著，故實現持久免疫控製是慢性乙肝治療的關鍵和滿意的目標。NA治療停藥後易複發，難以實現持久免疫控製；PEG IFN具有雙重作用機製，有助於實現持久免疫控製。理想的治療方案應包括有效抑製HBV複製和增強機體特異性免疫。基於HBsAg定量的RGT治療策略可實現更高持久免疫控製，達到乙肝治療的理想終點。