Antitrypanosomal Therapy for Chronic Chagas’ Disease

　　卡裏恩（Caryn）·伯恩 美國疾病控製和預防中心全球健康中心寄生蟲病與瘧疾科

　　“臨床治療學”欄目的報道形式是以一個包含某種治療建議的小病曆開頭。文章隨後討論此臨床問題和這種療法給患者帶來益處的機製。作者對與該療法相關的主要臨床研究、臨床應用情況以及可能的不良反應進行綜述，同時介紹現有的相關正式指南。最後作者以自己的臨床建議結束全文。

　　一名42歲的婦女因一封信到她的內科醫師處就診，該信聲稱在她最近一次獻血後，其捐獻血液的血清學檢測為查加斯病陽性。該病人出生在薩爾瓦多，並在她18歲時遷到美國。她的3個孩子（分別）為8歲、13歲和16歲。病史中值得注意的隻有2年前的一次膽囊切除術。她報告沒有心髒或胃腸道症狀。她的體檢（結果）沒有值得注意之處。心電圖（ECG）顯示竇性心律（ 心率72次/分）以及完全右束支（傳導）阻滯。超聲心動圖顯示輕度左心室室壁節段性運動異常，但（左室）射血分數和左心室直徑正常。該病人被轉給一位傳染病科會診醫師，後者建議抗錐蟲藥治療。

臨床問題

　　查加斯病是由一種原蟲類寄生蟲克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi）引起的1。估計800萬至1000萬人受到這種寄生蟲的感染，主要在美洲1-3。估計有30萬感染者居住在美國，他們中的多數是來自拉丁美洲地區（在此這種感染呈地方性流行）的移民 4。已有人報告地方性動物病克氏錐蟲的傳播橫跨了美國的南半部，但在當地獲得的人類病例罕見。

　　臨床查加斯病被分為急性期和慢性期。在感染的急性期期間，多數病人有輕度的自限性症狀（例如發熱），這些症狀不引起醫學方麵的注意。如果這種寄生蟲的接種發生在整個結膜，則病人有可能因持續數周的單側上瞼和下瞼的無痛性水腫就診，這被稱為羅曼尼亞（Romaña）征。伴有心肌炎和（或）腦膜腦炎的嚴重急性感染是危及生命的，據估計急性期病例的病死率為0.25%～0.50%1。

　　急性期可持續4～8 周。然後感染進入慢性期，在沒有成功治療的情況下，感染持續終生。有慢性克氏錐蟲感染但沒有查加斯病體征或症狀者被認為具有“不確定”型的感染。估計20%～30%最初有不確定型（感染）的病人，在數年至數十年間可進展為臨床上明顯的心髒病和（或）胃腸道疾病1。

　　最早的心髒表現通常是傳導係統異常以及左心室壁節段性運動異常1,5。以後的表現包括高度心髒傳導阻滯、持續性和非持續性室性心動過速、導致嚴重心動過緩的竇房結功能障礙、心尖部動脈瘤（通常位於左心室）、栓子現象（歸因於擴張的左心室或動脈瘤中的血栓形成），以及伴有充血性心力衰竭的進行性擴張型心肌病5。這些異常與心悸、暈厥以及高猝死危險相關6,7。

　　胃腸道查加斯病通常可累及食管和（或）結腸8,9。晚期疾病可導致巨食管和（或）巨結腸。胃腸道受累比查加斯心髒病少見得多。這種臨床型主要見於在（南美州）南部國家（阿根廷、玻利維亞、智利、巴拉圭、烏拉圭以及巴西的部分地區）受到感染的病人，而且在南美洲北部、中美洲和墨西哥罕見8。

　　病理生理學和治療效果

　　吸血性錐獵蝽亞科昆蟲（hematophagous triatomine bug）的腸道內攜帶克氏錐蟲。傳播最常發生在受感染昆蟲的糞便通過一處咬傷或通過完整的黏膜得以接種（圖1）。因此，絕大多數查加斯病病例出現在這些介體的分布地區。

　　克氏錐蟲還可通過以下途徑得以傳播：輸血、器官或組織移植，以及先天性（傳播）1。因為有通過輸血傳播的危險，所以美國的多數血庫對捐獻的單位血進行（克氏錐蟲的）篩查。然而，這種篩查是自願的，並且美國食品和藥物管理局（FDA）並不要求進行這種篩查。

　　在暴露於介體傳播的克氏錐蟲後，潛伏期為1～2周1。感染急性期的特點是寄生蟲複製活躍，以及在顯微鏡下可檢出的寄生蟲血症（圖2）。在急性期4～8周後，複製受到宿主免疫應答的控製，並且寄生蟲血症降至用顯微鏡檢測不到的水平。然而，細胞內的克氏錐蟲的無鞭毛體仍留在受感染的組織中，特別是在心肌和骨骼肌中。

　　查加斯心肌病的特點是一種慢性炎症過程，從而引起所有4個心腔的心肌和傳導係統的損傷10。發病機製有可能涉及數種機製，包括免疫介導的組織損傷，心髒自主神經功能障礙和冠狀動脈微血管病10。在過去，有人假設慢性心肌病僅由對心髒組織的交叉反應自身抗體引起，並且寄生蟲的存在對發病機製是沒有必要的11。這種觀念導致了對慢性克氏錐蟲感染中抗寄生蟲藥治療有效性的懷疑，這種觀點一直持續到20世紀90年代末12。最近，已出現了一種共識意見，即寄生蟲持續存在對查加斯心肌病的發生和發展必不可少13-15。來自動物模型的實驗數據也可提供對如下假說的支持：消除該寄生蟲可降低心髒病進展的危險16。與之不同，胃腸道表現被認為是由腸壁內神經元的損傷引起的，這種損傷主要發生在該病的急性期，並且因隨後一生中的神經耗損而露出本質8,9。

　　目前可獲得的經證明有抗克氏錐蟲有效性的藥物僅有硝呋替莫（nifurtimox）和苄硝唑（benznidazole）1,17-19, 它們是分別在20世紀60年代末和20世紀70年代初根據經驗研發的20。苄硝唑（一種硝基咪唑衍生物）被認為是通過硝基還原中間體與寄生蟲分子共價結合起作用的18,21。硝呋替莫（一種硝基呋喃化合物）是通過生成還原氧代謝產物（例如超氧化物和過氧化氫）起作用的，克氏錐蟲對該藥的解毒能力低於脊椎動物細胞12,19,22。

　　臨床證據

　　在急性克氏錐蟲感染中，用苄硝唑或硝呋替莫治療可減輕症狀的嚴重性，並縮短臨床病程和可檢測出寄生蟲血症的持續時間1,23,24。在急性期接受治療的病人中，60%～85%被報告寄生蟲學治愈1,17,23,24。

　　慢性克氏錐蟲感染治療的臨床試驗數據稀少。由於缺乏可靠的治愈試驗，所以關於有效程度的不確定性仍然存在17,25-27。慢性感染的診斷有賴於可檢出抗克氏錐蟲IgG抗體的血清學方法。沒有任何一項試驗有足夠的敏感性和特異性以至於可被單獨信賴；基於不同抗原和（或）技術[例如酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、免疫熒光抗體試驗和免疫印跡試驗] 的兩項試驗被同時用來增加診斷的準確度28。兩項血清學試驗結果不一致的病人需要進一步檢測。在一小部分病例中，即使在接受第三項試驗後感染狀態仍然難以判定，因為檢測慢性克氏錐蟲感染沒有公認的參照試驗27。因此，多數臨床試驗要求參與者基線時具有3項獨立血清學試驗的陽性結果29,30。

　　硝呋替莫治療（克氏錐蟲）慢性感染的早期試驗采用了一種被稱作“介體接種診斷法”的技術，在這種技術中實驗室培養的錐獵蝽介體被允許在病人手臂或腿上進行直接飼養，或者用病人的血液進行間接飼養，持續30～60天，然後檢查腸道內容物中是否有克氏錐蟲31。然而，僅30%～60%未接受治療的慢性克氏錐蟲感染病人的介體接種診斷法有陽性結果32,33。相似的考慮因素可影響用聚合酶鏈反應（PCR）試驗來評估治療反應。 因為在慢性期循環中的寄生蟲負荷低，PCR的敏感性在未接受治療的病人中不高，並且根據基因靶點、方法和受試人群而發生變化34-36。

　　這些試驗的局限性對評估治療結果同樣有意義。在成功治療後，常規血清學試驗結果仍可保持陽性數年甚至數十年。有研究報告，血清學試驗轉陰的持續時間與感染的持續時間相當37。由於它們缺乏檢測慢性感染的敏感性，如果治療後結果陰性，則介體接種診斷法和PCR（試驗結果）不是治愈的可靠指標。

　　在20世紀90年代，兩項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗對苄硝唑60天療程治療兒童慢性克氏錐蟲感染的有效性進行了評估29,33。每項研究均采用了一種不同的非常規血清學試驗來證明（治療）反應。這些試驗的其中一項（納入了130例患兒）顯示，3年時58%接受苄硝唑治療的患兒,以及相比之下5%接受安慰劑的患兒，非常規試驗檢測顯示血清學轉換為陰性滴度29。第二項試驗（納入106例患兒）顯示，48個月時用另一種非常規試驗檢測的陰性血清學轉換率為：苄硝唑組62%對比安慰劑組0%，而介體接種診斷法的陽性率分別為4.7%和51.2%33。

　　另一項小型、隨機、安慰劑對照臨床試驗在77例有慢性克氏錐蟲感染的成年病人中，比較了用硝呋替莫或苄硝唑與安慰劑治療30天的有效性38。在12個月隨訪期結束時，所有病人的常規血清學試驗結果持續陽性，