從首個核苷類藥物拉米夫定（賀普丁，LAM）的一係列優化治療方案的形成，到2010年中國《慢性乙型肝炎防治指南》（簡稱新版指南）納入優化治療策略，優化治療在慢性乙肝（CHB）治療中的地位正受到越來越多的關注，LAM及其相關研究在這一過程中發揮了極其重要的作用。

　　陽春三月，由《中華傳染病雜誌》主辦、葛蘭素史克投資有限公司讚助的“名師出高徒——2011拉米夫定優化治療病例解讀賽”在上海拉開帷幕。賽事針對經治、乙肝肝硬化和應答不佳3類患者，采取專家提供典型病例和參賽者自備病例相結合的形式，通過曆時4個月近100場比賽，將覆蓋全國4000餘名臨床醫師，充分體現“從實踐中來，到實踐中去”的優化治療原則，推動優化治療的臨床實踐。

　　在全國廣泛征集病例的基礎上，3月20日，項目啟動會在滬舉行。由30位國內知名學者組成的專家組針對臨床實踐中常見的“單藥序貫”等誤區，通過示範病例深入詮釋了優化治療策略和循證依據。啟動會上同時公布了賽程和評分標準。現將示範病例總結如下，以饗讀者。

　　經治患者優化治療病例

　　病例1

　　簡要病史 患者因發現乙肝表麵抗原（HBsAg）陽性3年、LAM治療後停藥3個月、乏力2周入院。患者2002年診斷為乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性CHB，應用LAM治療2年後達到HBeAg血清轉換，繼續服藥1年後停藥。本次入院後查丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為115 U/L，HBeAg陽性，HBV DNA為5.0×107 copies/ml。

　　治療經過 患者為LAM初治停藥後複發，參照優化治療原則（圖1），給予LAM治療。24周後查HBV DNA＜500 copies/ml，ALT為45 U/L。48周查ALT 正常，HBV DNA 轉陰，HBeAg陰性。此後長期隨訪均提示ALT複常、HBV DNA轉陰且HBeAg陰性。

　　治療體會 對達停藥標準停藥的患者仍須密切隨訪，以盡早發現複發。LAM經治患者複發後給予LAM再治仍可獲得良好應答。再治時仍須根據早期病毒學應答（24周，也可提前至12周）選擇優化治療方案。

　　病例2

　　簡要病史 患者因發現HBsAg陽性5年、肝功能異常半年入院。確診為HBeAg陽性CHB。查ALT

　　為375 U/L，HBV DNA為9.2×107 copies/ml。

　　治療經過 患者應用聚乙二醇幹擾素治療36周後ALT複常，HBV DNA降至 105 copies/ml，HBeAg仍為陽性，遂停藥觀察。3個月後複查HBV DNA升高為107 copies/ml，ALT為248 U/L，提示對幹擾素治療應答不佳，遂改用LAM治療。12周後查ALT為59 U/L，HBV DNA 降為9.1×102 copies/ml。20周時複查HBV DNA 為7.9×102 copies/ml，ALT複常。第20~36周期間患者自行將LAM減量，且未隨訪。第36周患者就診，查ALT正常，HBV DNA為5.8×106 copies/ml，HBV突變測序結果提示180、204位點有突變，考慮出現LAM耐藥。遂加用阿德福韋酯（ADV）治療，24周和48周查ALT均正常，HBV DNA＜500 copies/ml。

　　治療體會 研究顯示，LAM耐藥後加用ADV較換用恩替卡韋（ETV） 更有效，24周HBeAg血清學轉換率分別為38.9%和0%（圖2），耐藥率更低（分別為0%和25%）。故新版指南建議盡量避免單藥序貫治療。在檢出LAM基因型耐藥或HBV DNA 開始升高時加用ADV並長期應用，可強效抑製病毒，且耐藥發生少，患者預後好。

　　肝硬化患者優化治療病例

　　簡要病史 患者因發現HBsAg陽性10年、肝功能異常2個月入院。查ALT為67 U/L，HBsAg、HBeAg、抗乙肝病毒核心抗原的抗體（抗-HBc陽性），HBV DNA為5.7×107 copies/ml。結合肝活檢病理結果診斷為乙肝肝硬化。

　　治療經過 給予LAM治療6個月後ALT複常，HBV DNA降至104 copies/ml。繼續LAM治療3個月後，2次查HBV DNA增高至2.7×105 copies/ml，ALT仍正常。提示發生病毒學突破，經檢查存在YMDD 變異（M204V）。遂加用ADV治療，6個月後HBV DNA降至3.5×104 copies/ml，肝功能正常。12個月後再次複查HBV DNA已低於檢測水平（最低檢測下限 60 copies/ml）。

　　治療體會 對HBV DNA陽性、ALT正常或輕度升高的慢性HBV感染者，應綜合考慮年齡、家族史等因素決定是否行抗病毒治療，必要時通過肝組織活檢決定下一步治療。肝硬化患者須長期抗病毒治療，預防耐藥對肝硬化患者至關重要。優化治療方案是預防耐藥的關鍵策略，發生LAM耐藥時應及早調整治療方案，及時加用ADV能使患者更多獲益（圖3）。

　　應答不佳患者優化治療病例

　　簡要病史 患者因發現HBsAg陽性10年、眼黃及尿黃1個月入院。查ALT為899 U/L，HBV DNA為8.5×107 copies/ml。

　　治療經過 參照LAM優化治療原則（圖4），選擇給予LAM抗病毒治療。24周時患者ALT複常，HBV DNA降至1.79×104 copies/ml。評估其為部分病毒學應答（圖4），遂加用ADV治療。

　　48周時查HBV DNA降至低於檢測下限（103 copies/ml），此後多次隨訪HBV DNA持續低於檢測下限，肝功能正常。第4年時患者因胃癌行手術治療，術後監測肝功能正常，HBV DNA陰性，化療期間繼續服用LAM加ADV治療。

　　治療體會 在開始抗病毒治療時，須充分考慮患者基線特征選擇治療方案。治療中的規律隨訪和監測可保證患者長期治療的依從性。

　　對LAM部分應答患者，應及時調整方案，盡量避免序貫治療，而是加用無交叉耐藥的NA如ADV，仍可獲得理想療效（圖4）。

　　■ 小結

　　適時選擇LAM優化治療方案可使經治、乙肝肝硬化和初治患者獲得滿意應答，而序貫治療因易導致多重耐藥等原因已被新版指南擯棄。期待臨床醫師踴躍參與此次賽事，更期待通過這次比賽，推動我國CHB抗病毒治療臨床實踐的更快進展。