2010年12月發布的中國《慢性乙型肝炎防治指南》（簡稱新版指南）的一個更新亮點是關於核苷（酸）類似物（NA）治療的論述。
在“抗病毒治療推薦意見”中多次建議最好選用“耐藥發生率低”的NA治療（圖1）。 在新增的“核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療”章節中強調，“如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物”。
這些更新都充分彰顯了對慢性乙肝（CHB）患者初治選擇的重視。
CHB長期管理對初治選擇的要求
新版指南強調，CHB治療總體目標為“最大限度地長期抑製乙型肝炎病毒（HBV），減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和減少肝髒失代償、肝硬化、肝癌（HCC）及其並發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間”。
治療目標的長期化決定了CHB管理的長期性以及大部分患者長期治療的必要性。而成功實現長期治療的關鍵因素包括療效、耐藥風險、安全性和患者依從性。
強效持久的抗病毒藥物可早期達到病毒載量不可測。
耐藥風險是影響CHB長期治療目標的重要障礙，並可能阻礙肝組織學獲益，其造成的經濟負擔加重也不容忽視。隨著單藥序貫治療被新版指南擯棄，初治選擇中對耐藥風險的考慮顯得更為重要。
良好的安全性和耐受性是CHB患者堅持長期治療的保障。在臨床試驗中，高達30%的病毒學突破與依從性差有關，而影響長期依從性的多種因素如服藥間隔、不良反應、治療持續時間及經濟負擔等均與藥物選擇有關。
可見，初治選擇在長期管理和總體目標的實現中占據核心地位。
新版指南對不同CHB人群的初治建議
HBeAg陽性CHB患者
研究顯示，對乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性患者，NA短期治療後僅約20%可達到HBeAg血清學轉換並長期維持應答。
新版指南建議該類患者總療程應至少達2年方可考慮停藥，同時指出，延長療程可減少複發，強調應長期治療。
在藥物選擇方麵，新版指南援引恩替卡韋（ETV）的一項隨機雙盲對照臨床試驗顯示，ETV對HBeAg陽性CHB患者治療48周時HBV DNA下降至300 copies/ml以下者為67%，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）複常者為68%，有肝組織學改善者為72%，優於拉米夫定（LAM）治療者。
HBeAg陰性CHB患者
研究顯示，對HBeAg陰性患者，僅約0%~3%患者可通過短期治療達到乙肝表麵抗原（HBsAg）血清學轉換，僅約2%~3%的HBeAg陰性患者可通過短期治療實現較長期病毒抑製；絕大部分HBeAg陰性患者須長期治療以維持對病毒的抑製。
新版指南明確指出，“此類患者複發率高，療程宜長”，建議總療程至少2年半，方可考慮停藥，且由於停藥後複發率較高，應視情況延長療程。
在NA選擇方麵，新版指南強調最好選用耐藥發生率低的藥物（圖1）。
在我國目前上市的NA中，替比夫定（LdT）、LAM和阿德福韋酯（ADV）耐藥基因屏障相對較低，一個病毒基因位點突變即可產生耐藥。ETV耐藥基因屏障相對較高，須3個或3個以上位點同時突變才可能產生耐藥（圖2）。
目前上市的藥物中，ETV耐藥發生率為低，ETV 6年全球研究結果顯示，其6年耐藥發生率僅為1.2%[非意向治療分析（ITT）數據]。
ETV在HBeAg陰性患者中同樣顯示出強效抗病毒能力和組織學獲益。
新版指南援引的研究結果顯示，ETV治療HBeAg陰性患者48周時，HBV DNA下降至聚合酶鏈反應（PCR）檢測水平以下者為90%，ALT複常率為78%，肝髒組織學的改善率為70%。
代償期肝硬化患者
新版指南對HBV相關肝硬化患者抗病毒治療態度更為積極。HBeAg陽性和HBeAg陰性者的治療標準（HBV DNA）均降低1個對數級，分別為104 copies/ml 和103 copies/ml，且不考慮ALT水平。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷（酸）類似物。
失代償期肝硬化患者
對失代償期肝硬化患者，新版指南建議隻要能檢出HBV DNA，不論ALT或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）是否升高，均應在知情同意的基礎上及時應用NA抗病毒治療。因須長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷 （酸） 類似物治療，不能隨意停藥。
■小結
新版指南著眼於長期治療需求，推薦“如條件允許，開始應選擇抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物”。已有大量臨床研究證實ETV對CHB初治患者的強效抗病毒能力和高耐藥基因屏障（圖3），ETV已進入國家醫保目錄，減輕了患者對治療費用的憂慮。當然，應該指出，我國仍屬於發展中國家，醫療體製改革任務仍很艱巨，盡管醫保總量有了很大提高，核苷類藥物也都進入了醫保，但對於相對貧困地區的患者，CHB抗病毒治療仍是相當大的經濟負擔。因此，至少在當前，正如指南所表達的，我國尚不能象美國和歐洲一樣，僅把ETV、替諾福韋（TDF）和聚乙二醇幹擾素（PEG-IFNα）作為一線藥物。
初治選擇時應統籌考慮適應證、風險和收益、優缺點、治療費用及其他可能存在的問題。
如條件受限，初治選擇了耐藥屏障較低或抗病毒能力較弱的藥物，應參考線路圖概念，密切監測，及時決定是否調整治療方案。
如條件允許，宜選用強效低耐藥藥物。
（上海南京軍區臨床肝病中心 陳成偉）
