病史及入院情況
患者男性，60歲，主因發現乙肝表麵抗原（HBsAg）陽性25年，乏力、尿黃2周，加重3天入院。
病史
患者25年前因乏力檢查發現HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性，肝功能異常，被診斷為“慢性乙型肝炎（CHB）”，口服中藥保肝治療，肝功能基本恢複正常。此後間斷體檢，肝功能維持正常，未係統接受治療。3年前再次體檢時，甲胎蛋白（AFP）為280 ng/ml，肝功能正常，在“北京協和醫院”接受影像學檢查，未見明顯異常，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊（易善複）後，AFP逐漸下降並恢複正常，遂未再診治。
2個月前在我院檢查，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為73 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為48 U/L，堿性磷酸酶（ALP）為89 U/L，γ穀氨酰轉移酶（γ-GT）為78 U/L，白蛋白（ALB）為40.4 g/L，總膽紅素（TBil）為32.4 μmol/L，直接膽紅素（DBil）為8.0 μmol/L。 HBsAg、HBeAb及HBcAb均陽性。乙肝病毒（HBV）DNA<500 copies/ml。B超顯示肝髒彌漫病變。
患者2周前無誘因出現乏力，尿色加深如濃茶色，大便顏色變淺。3天前，上述症狀加重伴明顯食欲下降，厭油食，曾出現惡心、嘔吐少量胃內容物1次。在“武警總醫院”檢查的ALT為889 U/L，尿膽紅素（+），尿膽原（+++）。血常規中的白細胞總數為6.89×109/L，中性粒細胞為63.7%，紅細胞為4.44×109/L，血紅蛋白為149 g/L，血小板（PLT）為99×109/L。
患者來我院門診就診，以“CHB，ALT升高原因待查”被收入院。
患者患病以來無發熱，無明顯皮膚瘙癢，無齒齦出血及鼻衄。近1個月體重下降約7.5 kg。近1年體檢發現血糖升高，2個月前在我院住院診斷為“2型糖尿病，周圍神經病變，周圍動脈硬化症”，並口服二甲雙胍、阿司匹林。
患者飲酒30年，每日飲100 g白酒（56度），折合酒精約45 g/d。已戒酒3年，現偶爾飲啤酒少量。吸煙30年，10～20支/日。經常在外就餐。否認食物、藥物過敏史。無輸血、手術史。其兄弟4人均為CHB患者。
入院體檢
入院體檢顯示，體溫為36.2℃，血壓為120/80 mmHg，發育正常，神誌清楚，對答切題。全身皮膚、黏膜輕度黃染，未見出血點及皮疹，蜘蛛痣及肝掌（+）。淺表淋巴結未觸及腫大。鞏膜輕度黃染。
雙肺呼吸音清晰，心率為66次/分，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。周圍血管征陰性。腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，全腹軟，劍突下偏右壓痛（+），無反跳痛及肌緊張。莫非征陰性，麥氏點壓痛陰性。肝肋下2 cm，劍突下4 cm，質Ⅱ度，表麵光滑，輕觸痛。脾肋下未及。肝上界位於右鎖骨中線第Ⅴ肋間，肝區輕度叩擊痛。腹部移動性濁音陰性。雙腎區無叩痛。腸鳴音4次/分，腹部無血管雜音。脊柱無畸形，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。
入院診斷： ① CHB；②藥物性肝損傷？③酒精性肝病；④ 2型糖尿病，周圍神經病變；⑤ 周圍動脈硬化症。
入院後病情進展、診治經過及隨訪結果
入院後，患者乏力、尿黃、食欲減退持續，並出現腹脹、雙下肢水腫。積極全麵檢查後發現膽紅素水平進行性升高，凝血酶原活動度（PTA）降低， 膽固醇和ALB降低，PLT逐漸減少（圖1）。影像學檢查提示，肝硬化，肝內多發肝硬化結節，脾大，腹水，S4、S8段被膜下小的早期強化病灶。
HBsAg、HBeAb及HBcAb均陽性，HBV DNA為9.07×105 copies/ml， AFP為246 ng/ml，癌抗原199為978.2 KU/L， 癌胚抗原正常。 其他病毒感染檢查指標均陰性。甲狀腺功能、自身抗體、電解質未見異常，便潛血（-）。
治療措施包括：恩替卡韋抗病毒治療（4周後 ，HBV DNA<500 copies/ml）；保肝，利膽，促進肝細胞再生，改善肝髒微循環；加強支持治療，補充新鮮血漿、白蛋白；調整胰島素劑量，控製高血糖，利尿，預防感染，抑酸，保護胃黏膜，促進胃動力等對症治療。
患者症狀及輔助檢查結果無明顯改善，PTA為36.5%，ALT為61 U/L，AST為68 U/L，ALB為40.4 g/L，TBil為310.4 μmol/L， DBil為188.0 μmol/L，AFP為246 ng/ml，PLT為60×109/L（圖1）。
患者多次接受血漿置換治療，各項指標仍無好轉，黃疸進行性加重，轉入外科治療，於發病後第43天接受全麻下原位肝移植術。術前診斷：① CHB，慢加急性肝衰竭（晚期）；② 肝硬化，肝功能失代償期，腹水，低蛋白血症；③ 酒精性肝病；④ 2型糖尿病，周圍神經病變；⑤ 周圍動脈硬化症。
術中無肝期應用抗乙肝人免疫球蛋白（HBIG，4000 IU，靜注）；術後為2000 IU，qd，肌注，10天；隨後改為800 IU，肌注，3次/周；再以後改為800 IU，肌注，1次/10日（根據HBsAb監測結果調整用法）。
肝移植後監測患者肝、腎功能及血脂、血糖、血常規、AFP、HBsAb滴度、HBV DNA及他克莫司血藥濃度變化。給予支持、保肝、抗病毒治療、抗排異反應及對症治療。
患者肝功能迅速改善，術後1個月肝功能完全恢複正常，術後6個月恢複正常生活和工作。定期複查，HBV DNA<500 copies/ml，HBsAb>100 U/L，他克莫司血藥濃度維持在正常範圍內。
入院後及術後隨訪輔助檢查結果
腹部超聲入院第2天檢查顯示肝硬化伴脂肪肝，門脈擴張。入院第14天檢查發現右肝肝包膜處可見2～3個中等偏強實性回聲，最大0.7 cm；脾髒為11.8 cm×3.2 cm；門靜脈主幹內徑為1.5 cm；肝前可見直徑為1.7 cm無回聲區，腹腔內直徑為4.6 cm無回聲區。超聲診斷為肝硬化伴腹水，右肝內實性回聲待查[肝細胞癌（HCC）？]。入院第30天檢查顯示肝硬化，肝內回聲結節狀，膽囊增大，壁雙邊，脾不大，腹水，未及胸水。肝移植術後1年檢查顯示肝移植術後，肝內小鈣化灶，膽囊切除術後。
腹部CT（入院第7日） 肝硬化改變。
腹部核磁檢查（入院第20日） 肝硬化，肝內多發肝硬化結節，脾大，腹水，S4、S8段被膜下小的早期強化病灶，請嚴密隨診。
組織學檢查肝髒切除標本大體檢查顯示，肝髒色澤暗紅，表麵粗糙，多發結節，質地偏硬，切開病肝，未見確切肝髒占位病變；組織學檢查顯示，肝組織呈結節性肝硬化表現，大部分肝組織淤膽，灶片狀脂肪變性，部分區域肝組織變性、壞死，僅見小膽管增生，未見腫瘤性病變；慢性膽囊炎；供肝（小塊肝組織）組織學檢查顯示，肝組織結構大致正常，少數肝細胞變性，部分中央靜脈及肝竇擴張、充血，彙管區少數淋巴細胞浸潤，被膜下可見灶狀中性粒細胞浸潤。
轉氨酶升高原因：是嗜肝病毒感染，還是藥物或酒精所致？
患者本次入院為急性發病，有乏力、尿黃及消化道症狀，ALT明顯升高。因此，其ALT升高原因可能包括以下三種。
1. 嗜肝病毒感染患者為中老年男性，25年前發現HBsAg（+），肝功能異常，有乙肝家族史。2個月前在我院檢查HBsAg、 HBeAb及 HBcAb陽性，肝功能異常，HBV DNA<500 copies/ml，ALT為73 U/L，AST為48 U/L，ALP為89 U/L，γ-GT為78 U/L，ALB為40.4 g/L，TBil為32.4 μmol/L，DBil為 8.0 μmol/L。B超提示肝髒彌漫病變。故患者CHB診斷明確。CHB患者在病毒複製時可出現ALT升高。入院後須行HBV DNA檢查，必要時及時進行抗病毒治療。患者有經常在外就餐史，本次為急性發病，有明顯乏力及消化道症狀，尿色加深，應注意有無糞口途徑傳播的甲肝病毒、戊肝病毒感染引起的急性病毒性肝炎。
2. 藥物性肝損傷患者2個月前診斷為“2型糖尿病”，開始口服二甲雙胍。該藥常見不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛，體重減輕；個別患者出現的乳酸性酸中毒可造成肝損傷。患者體重減輕可能與該藥有關，目前不能除外藥物引起的肝損傷。囑患者立即停止口服降糖藥物。
3. 酒精性肝病患者有30年的飲酒史，折合酒精攝入量符合酒精性肝病診斷標準。目前雖已戒酒3年，但偶爾喝少量啤酒。2月前ALT、AST及γ-GT異常，故酒精性肝病診斷成立。但患者近期無大量飲酒史，單純酒精引發肝髒損傷的可能性不大。
AFP升高，肝內多發結節:是炎症還是腫瘤？
原發性HCC患者血清AFP常大於400 ng/ml（放免檢測）。肝硬化活動期及急性肝細胞壞死時AFP也升高，若持續時間較短，提示肝細胞修複和新生；若持續時間長，應警惕肝有癌變可能。一些其他消化道腫瘤也可導致AFP升高。
該患者3年前曾出現過短暫的AFP升高，未經特殊處理降至正常。在本次肝衰竭進展過程中，AFP持續處於較高水平；肝髒影像學檢查在短期內變化也較大，由起病時單純的肝硬化，迅速出現肝包膜下的中等偏強實性回聲；磁共振檢查提示肝硬化，肝內多發肝硬化結節，被膜下小的早期強化病灶。患者CHB病史25年，不能完全排除HCC，但非常欣慰的是術後病理學檢查未發現癌變，因此AFP和影像學變化可能由肝細胞修複再生活躍所致。
確定診斷：慢性乙型肝炎，肝硬化，慢加急性肝衰竭（晚期）
在我國，肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎。根據肝衰竭病理組織學特征和病情發展速度，可將肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（在慢性肝病、肝硬化基礎上，2周內出現肝衰竭臨床表現）和慢性肝衰竭。
肝衰竭診斷標準為患者有或無慢性肝病、代償期肝硬化病史，急性起病，臨床出現極度乏力，並有明顯厭食、腹脹，頻繁惡心、嘔吐等嚴重消化道症狀和（或）腹水。輔助檢查提示PTA<40%，有明顯出血傾向，且排除其他原因；有短期內黃疸進行性加深（TBil>171 μmol/L或每天升高≥17 μmol/L）或≥Ⅱ級肝性腦病。
根據患者臨床表現嚴重程度和PTA降低程度，可將肝衰竭分為早期（30% < PTA < 40%)、中期（20% < PTA < 30%）和晚期（PTA < 20%）。
患者有CHB及酒精性肝病病史，發病前2個月體檢B超顯示為肝髒彌漫病變；ALT為73 U/L，AST為48 U/L，ALP為89 U/L，γ-GT為78 U/L，ALB為40.4 g/L，TBil為32.4 μmol/L，DBil為8.0 μmol/L。 HBsAg、HBeAb及HBcAb均陽性，HBV DNA<500 copies/ml。提示CHB病情基本穩定。
患者本次發病以乏力、尿黃為主要症狀，並有明顯厭食、腹脹，惡心、嘔吐，2周內出現PTA<40%，黃疸進行性加深。輔助檢查提示，① 高膽紅素血症，TBil最高達567 μmol/L；② 低PTA，最低為12%；③ 血清轉氨酶水平先高後低，轉氨酶、膽紅素分離；④ 血膽固醇水平明顯降低，血糖減低，同時PLT、ALB也明顯降低，前白蛋白（pA）因半衰期短，其降低尤其明顯。
因此，診斷慢加急性肝衰竭證據充分，病因為CHB，肝硬化。患者在病程中出血傾向不明顯，並發症不多，但PTA逐漸降低，經曆了慢加急性肝衰竭由早期、中期發展到晚期的曆程。
肝衰竭：內科綜合治療是基礎，病因治療是關鍵
目前，針對肝衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段，主要針對不同病因采取相應的綜合治療措施，並積極防治各種並發症。
一般支持治療主要包括給予高糖、低脂、適當蛋白質飲食，保證總熱量供應；適當補充白蛋白或新鮮血漿，糾正低蛋白血症，並補充凝血因子。抗炎保肝治療主要是應用甘草甜素類藥物、腺苷蛋氨酸及還原型穀胱甘肽。減少肝細胞壞死、促進肝細胞再生應用促肝細胞生長因子及前列腺素E。免疫調節治療主要應用胸腺素α1。
針對病因采取措施是肝衰竭治療的最關鍵因素，例如對藥物性肝衰竭患者，應停用致肝損害藥物；對HBV DNA陽性的肝衰竭患者，應盡早使用核苷類似物（NA）。
該患者入院後經積極全麵的內科綜合治療，症狀及主要肝衰竭指標無好轉跡象。入院第2天檢查發現2個月前相對靜止的HBV DNA死灰複燃（HBV DNA為9.07×105 copies/ml），立即開始選用強效、快速的藥物進行抗病毒治療，用藥4周後，HBV DNA<500 copies/ml，表明抗病毒治療及時有效，但是對於該患者，由HBV觸發的級聯反應強大而猛烈，肝細胞壞死不可逆轉，去除病因已難以奏效。
肝衰竭:人工肝支持療效待考量，適時肝移植可扭轉乾坤
人工肝治療機製是基於肝細胞的強大再生能力，通過體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，暫時替代衰竭肝髒的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢複創造條件或等待機會進行肝移植。人工肝支持係統分為非生物型、生物型和混合型。非生物型人工肝方法最常用的是血漿置換，是目前在臨床廣泛使用的方法。隨著肝移植外科技術、免疫抑製治療方案及圍手術期處理水平的日趨成熟，肝移植患者術後生存率和生存質量不斷提高。肝移植是目前治療晚期肝衰竭最有效的治療手段。各種原因所致的中晚期肝衰竭均為肝移植適應證。
該患者在內科綜合治療的基礎上多次接受血漿置換治療，但是臨床轉歸未獲逆轉，膽紅素進行性升高，PTA逐漸減低，慢加急性肝衰竭由早期發展到晚期，說明人工肝治療的局限性。當然，該患者接受血漿置換治療的介入時機較晚（病後24天），這可能影響了療效。
在今年的第61屆美國肝病研究學會（AASLD）年會上，有研究者報告的以生存率為研究終點的前瞻性多中心、隨機對照HELIOS研究提示，對於慢加急性肝衰竭，以去除毒素為主的非生物型體外肝髒支持係統不能顯著提高生存率，僅能改善終末期肝病模型評分（MELD）>30分及合並Ⅰ型肝腎綜合征患者的生存率。因此，今後可在進行非生物型人工肝髒支持係統治療前，篩選適合的肝衰竭患者。
該患者及時接受了肝移植，PTA迅速提升，膽紅素直線下降，其他肝功能指標也迅速改善（圖1）。肝移植扭轉乾坤，讓衰竭的肝功能“起死回生”，可謂柳暗花明又一村。
圖1 患者白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活動度及血小板計數的變化（A）和轉氨酶、膽紅素的變化
抗病毒是預防肝移植術後乙肝複發策略的基礎
肝移植術後乙肝複發 機製主要包括：① 病毒 乙肝複發的病毒主要源自血循環中殘留的病毒顆粒、肝外組織中病毒儲存池及HBcAb（+）的供肝；② 移植前病毒複製水平 移植前HBsAg與移植後HBV複發密切相關，移植前HBV DNA（+）且HBeAg（+）的患者，術後1年乙肝複發率為100%，僅HBV DNA（+）患者術後乙肝複發率也高達92%；③ 應用免疫抑製劑可增加病毒感染危險；④ HBIG及抗病毒藥物應用所引發的病毒突變株。
為預防肝移植術後乙肝複發，移植術前應盡可能降低HBV複製水平；移植術中可用HBIG中和循環中的HBV，保護供肝；移植術後持續口服抗病毒藥物,抑製HBV複製，維持HBsAb滴度，減少激素使用，合理使用免疫抑製劑。
防治措施主要包括被動免疫（應用HBIG）、抗病毒治療（應用NA）和主動免疫（應用乙肝疫苗）。
該患者在肝移植術前接受抗病毒治療，有效控製了HBV複製；在術中的無肝期以及術後接受HBIG 注射，使HBsAb滴度維持在期望值範圍內（術後前3個月>500 U/L，術後3～6個月>300 U/L，6～12個月>200 U/L，1年後>100 U/L）；術後長期口服NA。[3940501]
