膿毒症(Sepsis)是由感染因素引起的損害性全身炎症反應綜合征,嚴重時可導致器官功能障礙綜合征和(或)循環衰竭。膿毒症並不依賴致病菌和毒素的存在而進展變化,病情嚴重程度取決於機體的反應性,其反應機製一旦啟動遵循自身規律發展。
據統計,全世界每天約有14000人死於膿毒症,其中嚴重膿毒症的病死率高達30~70%。對危重病患者的研究顯示膿毒症發病率為15.7%,其中61.1%進一步發展為MODS,病死率為30.6%。因膿毒症死亡的絕對數字呈上升趨勢,其已成為臨床急危重病患者死亡的主要原因之一。2001年華盛頓召開了由危重病醫學會(SCCM)、歐洲加強治療醫學會(ESICM)、美國胸科醫師協會(ACCP)、美國胸科學會(ATS)和外科感染學會(SIS)等五個學術團體共同組辦的國際膿毒症會議,提出用於膿毒症診斷的擴展症狀和體征列表,及膿毒症分段診斷的PIRO係統。2002年10月,歐洲危重病協會(ESICM)、危重病醫學會(SCCM)和國際膿毒症論壇提出了《巴塞羅那宣言》[1],共同呼籲采取措施,爭取在5年內將膿毒症的死亡率降低25%。
事實上,臨床一直都在尋求最佳的膿毒症診治方法,以及規範的臨床治療和幹預方案。早在上世紀70年代,以王今達教授為代表的中西醫結合學者,通過大量的臨床研究,提出了對嚴重感染應采用“細菌―毒素―炎性介質”並治的學說,總結了膿毒症治療的“三證三法”,即毒熱證和清熱解毒法;瘀血證和活血化瘀法;急性虛證和扶正固本法,一定程度上使病死率降低,顯示了中西醫結合在防治膿毒症中的優勢地位。
此指南是集國內數十位中西醫急危重症專家,在華盛頓膿毒症診斷標準的基礎上,經討論製定了我國現階段膿毒症診斷和中醫證候診斷標準,以及治療方案,旨在讓廣大的臨床醫務人員,尤其是從事急診危重病的醫務人員更充分的了解膿毒症的中西醫診斷標準和治療策略,澄清對膿毒症概念的模糊認識,對膿毒症進行更規範化的中西醫結合診斷和治療。
一、膿毒症診斷標準
(一)膿毒症的定義
根椐1992年及2001年華盛頓會議定義,膿毒症即感染+損害性的全身炎症反應。
(二)膿毒症的診斷標準
1.感染指標
確診或高度疑似的感染,具備下列臨床特征:
(1)發熱(深部體溫>38.3℃)或低體溫(深部體溫<36.0℃)。
(2)心率>90次/分或>不同年齡正常心率的二個標準差。
(3)氣促,呼吸頻率>30次/分。
2.炎症反應的生化學指標
(1)白細胞增多(白細胞計數>12×109/L)或白細胞減少(白細胞計數<4×109/L),白細胞計數正常但不成熟>10%,淋巴細胞計數減少;
(2)C反應蛋白(CRP)>正常2個標準差;
(3)前降鈣素>正常2個標準差;
(4)血漿內毒素>正常2個標準差;
(5)血糖>7.7 mmol/L或110 mg/dl(無糖尿病史);
3.器官功能障礙指標
(1)低血壓狀態(收縮壓<90 mmHg,平均動脈壓<70 mmHg,或成人收縮壓下降值>40 mmHg);心排指數<3.5 L/min/m2,或皮膚蒼白試驗陽性。
(2)低氧血症(氧合指數PaO2/FiO2<300);或血清乳酸血>3 mmol/L。
(3)急性少尿(尿量<0.5 ml/kg/h持續2個小時以上),明顯水腫或液體正平衡>20 ml/Kg超過24小時;
(4)血肌酐增加≥0.5 mg/dl。
(5)高膽紅素血症(總膽紅質>4 mg/L,或70 μmol/L)。
(6)血小板減少(<100×109/L);或凝血異常(APTT>60 s或INR>1.5)。
(7)腹脹(腸鳴音減少)持續時間>24小時。
(8)意識狀態為格拉斯哥評分<14分。
符合1中的兩項以上和2中的一項以上指標即可診斷為膿毒症;在以上的基礎上出現3中的任何一項以上指標者診斷為嚴重膿毒症;出現3中的任何兩項以上指標者診斷為多器官功能障礙綜合征。
二、膿毒症的中醫辨證論治
(一)膿毒症的病因病機
膿毒症的發生病因不外乎內因(正氣不足)和外因(邪毒侵入)
(1)外因:外感六淫、戾氣、蟲獸、金刃、毒物等侵襲機體,正邪交爭,耗傷正氣,邪毒阻滯,正虛邪實,氣機逆亂,髒腑功能失調。
(2)內因:正氣虛弱,抗邪無力,正虛邪戀,邪毒阻滯,氣機逆亂,髒腑功能失調。
膿毒症的發生主要責之於正氣虛弱,邪毒入侵,正邪相爭,入裏化熱,熱毒熾盛,耗氣傷陰;正氣不足,毒邪內蘊,內陷營血,絡脈氣血營衛運行不暢,導致毒熱、瘀血、痰濁內阻,瘀滯脈絡,進而令各髒器受邪而損傷,引發本病。其基本病機是正虛毒損,毒熱、瘀血、痰濁瘀滯脈絡,氣機逆亂,髒腑功能失調。
(二)膿毒症的中醫辨證分型
膿毒症的辨證當應遵循六經辨證、衛氣營血辨證,六經相傳、衛氣營血相傳與膿毒症的發展相類同,六經辨證是膿毒症辨證論治的基本辨證體係,衛氣營血是六經辨證的補充,然膿毒症並不是一個病,而是一個臨床綜合征,它可因多種疾病而引發,為了更好的指導臨床,王今達教授提出了著名的“三證三法”,即把膿毒症分為三大證:(1)熱證;(2)瘀證;(3)虛證。
(1)熱證
①邪毒襲肺:發熱,惡風 ,無汗,周身酸楚,氣短乏力,喘促,口渴,咽幹,舌邊尖紅苔薄黃,脈數有力,小便黃赤。
治法:清熱解毒、宣肺通絡 以截斷病勢;
方藥:普濟消毒飲加減(黃芩、白僵蠶、馬勃、牛蒡子、板藍根、薄荷、升麻、柴胡、連翹、玄參)
②熱毒熾盛:高熱,大汗出,大渴飲冷,咽痛,頭痛,喘息氣粗,小便短赤,大便秘結,舌質紅降苔黃燥,脈沉數或沉伏。
治法:清熱涼血、瀉火解毒
方藥:清瘟敗毒飲合涼隔散加減(大黃、芒硝、連翹、山梔、石膏、薄荷、黃芩、桔梗、玄參、生地、丹參、竹葉、甘草)
③陽明經熱:壯熱麵赤,煩渴引飲,汗出惡熱,脈洪大有力,或滑數
治法:清熱生津
方藥:白虎湯加減(石膏、知母、甘草、粳米)
④熱結腸腑:脘腹痞滿,腹痛拒按,腹脹如鼓,按之硬,大便不通,頻轉失氣,甚或潮熱譫語,舌苔黃燥起刺,或焦黑燥裂,脈沉實,
治法:通腑瀉熱,保陰存津
方藥:大承氣湯加減(大黃 芒硝 厚樸 枳實)
⑤熱入營血:氣促喘憋,紫紺,發熱以夜晚尤甚,喘促煩躁,往往伴有意識症狀,口幹,汗出,氣短無力,斑疹隱隱,舌質紅降,苔薄,脈細數
治法:清營解毒、益氣養陰
方藥:清營湯合生脈散加減(水牛角、生地、玄參、金銀花、連翹、黃連、麥門冬、丹參、竹葉、西洋參、天門冬、沙參)
⑥熱入心包:高熱煩躁,神昏譫語,口渴唇焦,尿赤便秘,舌紅苔黃垢膩,脈滑數
治法:清熱涼血解毒,開竅醒神
方藥:清營湯合安宮牛黃丸(紫雪丹或至寶丹)加減(水牛角、生地、玄參、金銀花、連翹、黃連、麥門冬、丹參、竹葉)
⑦血熱動風:高熱不退,煩悶燥擾,手足抽搐,發為痙厥,甚則神昏,舌質降而幹,或舌焦起刺,脈弦而細數。
治法:涼肝熄風,增液舒筋
方藥: 羚角鉤藤湯(羚羊角、霜桑葉、川貝、生地、 鉤藤、菊花、茯神木、白芍、生甘草、淡竹茹)
⑧熱盛迫血:昏狂譫語,斑色紫黑,善忘如狂,胸中煩痛,自覺腹滿,吐血、衄血、溲血、大便色黑易解,舌降起刺。
治法:清熱解毒,涼血散瘀
方藥:犀角地黃湯加減(犀角、生地、芍藥、丹皮)
(2)瘀證
①瘀毒內阻:高熱,或神昏,疼痛狀如針刺刀割,痛處固定不移,常在夜間加重,腫塊,舌質紫暗或有瘀斑,脈澀或沉遲或沉玄。
治法:活血化瘀
方藥:血府逐瘀湯加減(桃仁、紅花、 當歸、 生地、川芎、赤芍、牛膝、桔梗、柴胡、枳殼、甘草)
②邪毒內蘊、敗血損絡:神昏譫語,神誌障礙或淡漠;胸悶喘促,心胸刺痛,咳嗽氣逆;腹痛,脅肋脹痛,泄瀉或黃疸;小便短赤,澀痛不暢甚或癃閉;皮膚四肢淤紫、表淺靜脈萎陷,發熱或有紅斑結節;肢體麻木,疼痛,活動不利,甚則癱瘓
治法:清熱解毒,活血化瘀,益氣養陰,通陽活絡
方藥:黃芪、當歸、麥冬、丹參、西洋參、銀花、連翹、桃仁、紅花、川芎、赤芍、生地
(3)虛證
①氣陰耗竭(邪盛亡陰):呼吸氣促,身熱驟降,煩躁不寧,顴紅,汗出,口幹不欲飲,舌紅少苔,脈細數無力
治法:生脈養陰,益氣固脫
方藥:生脈散或獨參湯(“生脈注射液”或“參脈注射液”)
②陽氣暴脫(邪盛亡陽):喘急,神昏,大汗淋漓,四肢厥冷,舌淡苔白,脈微欲絕
治法:回陽救逆
方藥:參附湯(“參附注射液”)
③髒腑虛衰,陰陽俱虛:膿毒症後期出現動則乏力短,腰膝酸軟,肢體畏冷,脈虛細無力
治法:補陽益陰,陰陽雙補
方藥:十全大補湯加減(人參、黃芪、熟地、當歸、白芍、川芎、山藥、麥冬、茯苓、白術、附子、甘草)
三、中西醫結合防治策略
三十多年的臨床研究表明,中西醫結合治療膿毒症能顯著降低病死率,而減少MODS與膿毒性休克的發生是降低死亡率的關鍵,所以截斷膿毒症向重度膿毒症方向發展是防治膿毒症的首要策略;中醫藥在治療膿毒症中發揮了重要得作用,運用中醫理論與現代科學方法相結合用於指導臨床是防治膿毒症的優勢途徑。
(一)早期診斷,早期截斷療法(預防MODS與膿毒性休克的發生)
早在2000多年前成書的《黃帝內經》中就提出“治未病”的理論,“治未病”包括兩層意思:一:未病先防,此對預防而講;二:即病防變,防止疾病向縱深發展及其變化。膿毒症發病急驟,病情危重,進展迅速,預後不良,預防MODS與膿毒性休克的發生是降低死亡率的關鍵,所以應在膿毒症初期節段截斷其病勢,控製失控的炎症反應、阻斷炎症介質產生的“瀑布樣反應”,以防發生惡化,是膿毒症治療的要旨。
膿毒症初期的界定:遵循2001年國際膿毒症定義會議製定的膿毒症診斷標準,感染指標達到兩項,炎症反應指標達到一項即為膿毒症的早期。
MODS與膿毒性休克發生的中醫病機是正虛毒損,絡脈瘀滯,氣機逆亂,髒腑功能衰竭;西醫認為是全身炎症反應綜合征,毛細血管內微栓形成,影響組織灌注(感染―內毒素攻擊―炎性細胞激活―炎性介質大量釋放―全身炎症反應―毛細血管微栓形成―微循環障礙)。所以對於MODS與膿毒性休克的預防有四:①抗感染等;②拮抗內毒素、炎性介質;③抑製毛細血管微栓形成;④中醫辨證論治。
①抗感染:
在細菌培養及藥敏實驗結果出來之前,依據醫院藥敏試驗敏感性的經驗與醫生的臨床經驗降階梯使用抗生素,選擇一種或兩種抗生素進行抗感染治療。
②拮抗內毒素、炎性介質:
血必淨注射液50~100 ml加入250 ml液體靜脈滴注,2~3次/日。
③抑製毛細血管微栓形成:
低分子肝素鈉60-100 U/kg,皮下注射,1次/12 h;或低分子肝素鈣5000 U,皮下注射,1次/12h。
④中醫辨證論治:根據中醫辨證分型,選擇相應方劑治療。
(二)膿毒性休克的“序貫”與“集束化”治療
“序貫”治療是采取液體複蘇、提高RBC比容(HCT)和應用多巴胺或多巴酚丁胺相繼治療的方案。在複蘇最初6h內,如CVP已達8~12 mmHg後,但混合靜脈氧飽和度(SvO2)仍未達到70%,則需輸注紅細胞懸液使HCT>30%;如平均動脈壓(MAP)未達≥65 mmHg應用多巴胺或多巴酚丁胺(最大劑量20 μg?kg-1?min-1);“集束化”治療是指將指南中的重要治療措施組合在一起。早期集束化治療更強調時間緊迫性,包括:①盡可能在1~2 h內放置中靜脈導管,CVP和中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)監測;②早期血清乳酸水平測定;③抗生素使用前留取病原學標本;④在1h內開始廣譜抗生素治療;⑤如果有低血壓或血乳酸>4 mmol/L,即予液體複蘇(20 ml/kg),6 h內達到上述目標。
1.晶體液複蘇:
對懷疑有低血容量(懷疑髒器灌注不足)的病人,可進行補液試驗。即在30 min內,給予500-1000 ml晶體液或300-500 ml膠體液,觀察有無反應(血壓是否上升,尿量是否增加)和對補液的耐受性(血管內容量負荷過重)。複蘇目標:應在6 h內達到:①中心靜脈壓(CVP)8~12 mmHg;②平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg;③尿量≥0.5 ml?kg-1?hr-1);④中心靜脈(上腔靜脈)或混合靜脈氧飽和度(SvO2)≥70%。 若無效或者效果不佳立即進入下一階段“序貫”治療
2.血管活性藥:
當經過晶體液複蘇仍不能恢複血壓和改善組織灌注,應使用血管活性藥物,維持平均動脈壓在60~65 mmHg。去甲腎上腺素(0.01 μg?kg-1?min-1開始,最大可達5 μg?kg-1?min-1)和多巴胺(5 μg?kg-1?min-1開始,最大可達20 μg?kg-1?min-1)為首選。難治性休克患者可使用血管加壓素(0.01~0.04 U/min)。
不推薦小劑量多巴胺以保護腎功能的目的臨床應用。
3.小劑量皮質激素:
對補液充足但仍需要升壓藥來維持正常血壓的病人,推薦靜脈給予皮質激素(氫化考地鬆200-300 mg/d,分3-4次給予或連續給予,持續7 d),亦可采用甲基強的鬆龍40-80 mg/日。若無效或者效果不佳立即進行下一階段“序貫”治療。
4.膠體液複蘇:
膠體滲透壓能更好地維持血管內容量。對於血漿白蛋白水平<30 g/l的患者,應給予人體白蛋白40-60 g/日靜脈點滴。繼續觀察有無反應(cvp 8-12 mmHg,平均動脈壓≥65 mmHg,尿量≥0.5 ml/kg?h)及對液體的耐受性(容量負荷過重的的表現)可予重複使用。
5.山莨菪堿:
當血乳酸>4 mmol/l,指壓實驗>3 s,皮膚發紫,四肢厥冷,提示嚴重組織缺氧,給予山莨菪堿10 mg,靜脈注射30 min×4次。
禁忌症:①血容量尚不足,血壓、心輸出量偏低;②休克晚期,去甲腎上腺素升壓作用已經不太敏感;③連續用藥數次,病情未見好轉。
6.益氣活血中藥:
血必淨注射液50-100 ml bid-tid靜脈滴注。
生脈注射液或參麥注射液100 ml,加250 ml液體,靜脈滴注。
7.碳酸氫鈉:
嚴重的酸中毒(如血PH<7.15)往往使休克難以糾正並可導致髒器損傷,故應糾正之。對伴有較嚴重代謝性酸中毒患者,建議給予5%碳酸氫鈉使血PH糾正至接近7.35左右,應杜絕矯枉過正(如血PH>7.45),防止氧解離曲線左移,加重組織缺氧。
8.控製血糖:
無論是否有糖尿病史,都應通過持續靜脈輸注胰島素和葡萄糖來維持血糖水平<8.3 mmol/L(150 mg/dl),4.4~6.1 mmol/L(80~110 mg/dl)最佳。早期每隔30~60分鍾測定一次血糖,穩定後每4小時測定一次。
(三) MODS治療原則:合理治療,避免治療不足和治療過度。
1、針對原發病的治療
任何疾病原發病治療都是最關鍵的環節。如原發病未能控製,則由其產生的並發症難以解決。比如腹腔感染可以導致休克或ARDS、DIC、ARF、以致MODS。其腹腔感染可能是髒器炎症、穿孔、血運障礙等。因此需找出病因,必要時需手術幹預,去除病灶或引流病灶,其並發症才能被控製。再比如病理產科(如宮內死胎)導致的DIC或ARF。如果不中止妊娠取出死胎,DIC或ARF也不能中止。
2、調整內環境穩定
①內環境穩定是機體細胞、組織器官維持正常生理功能的基本條件。當內環境紊亂時機體即進入病理狀態。
②內環境包括:通氣,氧合;供氧與耗養平衡;水與電解質平衡;晶體滲透壓,膠體滲透壓平衡;凝血、抗凝血平衡;腸道菌群平衡;免疫功能平衡;神經內分泌平衡;炎症反應與抗炎反應平衡等。
③調整內環境的方法
A.藥物、血液製品、生物製品
B.髒器功能替代治療:呼吸機、血液淨化機、人工肝等。
3、並發症對症治療
①感染:清除病灶,抗生素,免疫增強劑,營養支持等;
②ARDS:氧療,呼吸機等;
多項研究表明,通過減少潮氣量(VT)以限製平台壓水平,可以改善ARDS患者的預後,其機製是為減少了肺泡過度膨脹帶來的肺損傷[6-7]。目前,小VT機械通氣已經被推薦為ARDS患者機械通氣的原則之一。但有研究提示,過度的減少VT可能會造成呼氣末肺泡萎陷,間斷使用肺複張法適當提高瞬時呼氣末正壓(PEEP),以避免這些肺泡再萎陷[8]。中醫認為,ARDS病機的關鍵為“肺腸同病”,根據 “肺與大腸相表裏”的理論,采取肺腸同治,可減少機械通氣的不良反應,減少呼吸機應用時間等。
A.機械通氣的使用
采用低潮氣量通氣,潮氣量6ml/kg,平台壓<30 cmH2O,PEEP 5~18 cmH2O和允許性高碳酸血症。保證PH值7.2~7.5,PaO2>58~60 mmHg或SaO2>90%。
B.肺腸同治。推薦方劑,宣白承氣湯、涼膈散等。
C.解毒活血法
血必淨注射液:推薦劑量50-100 ml bid-tid靜脈滴注。
③急性腎衰:血液淨化等;
④心功能不全:減輕心髒前後負荷,增加心肌收縮力等;
⑤高熱:物力降溫,藥物降溫等;
⑥高血糖:強化胰島素治療。
⑦凝血功能障礙:
凝血功能障礙是膿毒症的重要病理機製之一,凝血係統的激活和炎症反應相互促進、相互影響,全身炎症反應所致的凝血係統被活化,使機體處於高凝狀態。而多種凝血因子又可以反過來促進炎症反應的發生,引起兩個係統的交叉反應[2]。
A.低分子肝素
低分子肝素鈣6000 u,或低分子肝素鈉60-100 U/kg,皮下注射,1次/12 h。使用過程中應監測患者的凝血功能,應用7~10 d。
B.活血解毒中成藥
血必淨注射液50-100 ml bid-tid靜脈滴注。
C.芪參活血顆粒,由黨參、黃芪、當歸等藥物組成[3],用於氣虛血瘀證。血府逐瘀湯,主要用於瘀毒互結證;犀角地黃湯,用於熱毒瘀結證。
⑧胃腸功能障礙:嚴重膿毒症發生後由多種因素導致的腸缺血、腸道損傷、腸功能喪失導致的急性腸功能障礙。使腸免疫功能受到抑製,腸內細菌移位,內毒素、細菌、抗體介質不斷進入血液和淋巴液,導致多種炎症介質釋放,引起和加重失控性SIRS[4-5]。
A.推薦方劑:涼膈散,用於熱毒互結,腑實不通證;
大承氣,用於陽明腑實“痞、滿、燥、結”;
通腑顆粒,用於氣虛,陽明腑實證等。
B.解毒活血法
血必淨注射液:推薦劑量50-100 ml bid-tid靜脈滴注。
C.前列腺素E1:推薦劑量10 μg/日,靜脈注射。
D.針灸:推薦穴位:足三裏、氣海、天樞、太衝、支溝,實證用瀉法,虛證用灸法。
⑨腦衰竭:亞低溫,改善腦循環藥物,中藥醒腦開竅等;
4、保護和維持重要髒器功能,注意避免出現對重要髒器的醫源性損害
5、營養代謝支持:腸內及腸外營養
6、免疫調節:
膿毒症時特異性免疫卻處於受抑製的狀態[9],主要是由於淋巴細胞(包括B細胞和T細胞,特別是CD4+細胞)及樹突狀細胞凋亡加速的結果。中醫認為,其屬“瘀毒內盛,損傷正氣,耗氣,傷陰,損陽”導致“虛實互存”的一種病理狀態。
A.解毒活血法
血必淨注射液,推薦劑量50-100 ml bid-tid靜脈滴注。
B.扶正祛邪法
生脈注射液、參麥注射液,推薦劑量100 ml,1次/日。
參附注射液,推薦劑量100 ml,1次/日。
C.α1胸腺肽
α1胸腺肽 1.6 mg,皮下注射,2次/周,連續4周。
D. 人血γ球蛋白
每日200~300 mg/kg體重,連續2~3日
E. 幹擾素
300萬U,肌肉注射,1次/日
7、改善細胞代謝
(營養、能量合劑、多種輔酶)
8、加強損傷細胞修複
(生長激素+氨基酸)
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