2010年的美國肝病研究學會（AASLD）年會上的內容依然很豐富，從其論文彙編一書就可見一斑，其厚度遠遠超過以往，創下了AASLD的曆史之最。今年的會議主要內容似乎集中在病毒性肝炎，尤其是乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎的診斷和治療上，非感染性肝病的內容相對較少。　

　　筆者現就AASLD大會上聽到、看到和從論文彙編上查到的有關自身免疫性肝病和藥物性肝損傷的相關內容作一總結，與讀者共享。　

　　原發性膽汁性肝硬化　

　　原發性膽汁性肝硬化（PBC）的主要治療藥物是熊去氧膽酸（UDCA），但其療效有限。　

　　Obeticholic acid（OCA）是近年研製的一種新藥，也被稱為INT747或6-α乙基鵝去氧膽酸，是半合成的鵝去氧膽酸（CDCA）的衍生物，可激活 FXR（一種核受體），其激活FXR的作用遠遠高於CDCA，具有抗淤膽、抗纖維化的效果，對PBC有一定療效。　

　　在本次會議上，有學者報告了一項有關OCA聯合UDCA治療PBC的國際多中心安慰劑對照平行組試驗結果。該研究中，165例PBC患者被分為4組：安慰劑組、OCA 10、25 和50 mg組。患者還同時服用UDCA[16 mg/（kg・d）]。試驗主要觀察成纖維細胞生長因子19（FGF-19，受FXR的直接調節，參與膽汁酸合成的調節）、膽汁酸、堿性磷酸酶（ALP）、γ穀氨酰轉移酶（GGT）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平。　

　　結果顯示，OCA治療12周後，患者FGF-19呈劑量依賴性升高，但對總膽汁酸無明顯影響，也不影響UDCA在膽汁中的濃度。治療後，ALP降低21%~24.7%，GGT降低48%~63%，ALT降低21%~35%。提示該藥在PBC治療中有良好的前景。　

　　自身免疫性肝病　

　　胰島素抵抗 與自身免疫性肝病　

　　近年來代謝性因素與免疫疾病之間的關係是研究的熱點之一，其中脂肪因子和胰島素抵抗被認為與慢性炎症性疾病及自身免疫性疾病發病相關。　

　　在本次會議上，高橋（Takahashi）等研究了自身免疫性疾病患者的促炎脂肪因子[瘦素、腫瘤壞死因子（TNF）α、內髒脂肪素（Visfatin）及抵抗素等]和抗炎脂肪因子[脂聯素、vaspin（人內髒脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑製劑）、chemerin（一種脂肪細胞因子）]，同時還研究了胰島素抵抗指數、胰島素分泌指數和胰島素抵抗（IR）情況。　

　　該研究共納入164例自身免疫性肝炎（AIH）患者、210例PBC患者和17例重疊綜合征患者，20名健康者作為對照。　

　　結果顯示，AIH患者的胰島素抵抗指數和IR均顯著高於PBC和重疊綜合征患者，而各類患者的胰島素分泌指數均無顯著差異。激素治療並不能顯著改善AIH患者的胰島素抵抗指數。　

　　AIH和PBC患者的chemerin水平均高於對照組。Visfatin有促炎因子的特點。在AIH患者中，visfatin與ALT及免疫球蛋白（Ig）G呈正相關；而在PBC患者中，與ALP和IgM正相關。　

　　研究者認為，IR主要與AIH相關，與PBC和重疊綜合征無關。　

　　免疫調節 與自身免疫性肝炎　

　　在AIH的發病機製方麵，利貝拉爾（Liberal）等研究了AIH患者的T細胞-免疫球蛋白-黏蛋白3區（Tim3）表達情況。Tim3可通過調節性T（T-reg）細胞表達的半乳凝素-9來誘導1型T輔助細胞（Th1）的凋亡。　

　　該研究顯示，在AIH患者中，Tim3表達減少。Tim3表達陰性的細胞，其增殖能力更強，且對T-reg細胞的調控不敏感，因而更易使肝細胞受到免疫係統的攻擊。　

　　因此，研究者認為，Tim3的下調可能參與了AIH的發病。　

　　藥物性肝損傷　

　　基因變異與DILI　

　　關於藥物性肝損傷（DILI）的發病機製，有研究發現一些特異體質性DILI的發生與肝細胞轉運蛋白（ABCB）11[即膽鹽輸出泵（BSEP）]以及導致肝細胞毒性的化合物化學結構有關。　

　　ABCB11的主要作用是介導膽鹽從肝細胞中分泌到小膽管，其表達的減少可導致一些化合物的活性代謝產物不能經膽汁分泌到細胞外。　

　　有研究者分析了ABCB11基因13外顯子的變異情況（主要是ABCB11基因第1331 T>C的變異），並分析了219例經世界衛生組織的醫學科學國際組織委員會（CIOMS）評分標準確定的DILI患者。　

　　結果顯示，ABCB11的CC基因型與DILI的肝細胞損傷型的發生相關，CC等位基因攜帶者發生非類固醇類抗炎藥（NSAID）藥物性肝損傷的風險比對照組高2.9倍。　

　　對導致肝損傷的藥物進行分析發現，至少49%藥物的化學結構中含有至少1個芳香環（R-CC）。如果R-CC與CC基因同時存在，則發生肝細胞損傷型DILI的危險更高（相對危險可升高數倍）。　

　　因此，研究者認為，含有芳香環的化合物尤其是含類固醇骨架的藥物，如果結合ABCB11的CC基因型，有助於預測DILI的發生。　

　　慢性DILI的定義　

　　關於慢性DILI的定義，目前普遍接受的是發生DILI時肝生化指標異常超過3個月。也有人提出，肝細胞損傷型的慢性DILI為停藥後3個月仍有肝酶異常，淤膽型和混合型的慢性DILI為停藥後6個月肝酶仍有異常。　

　　博拉斯（Borraz）等提出了不同的看法。他們分析了113例DILI患者的生存曲線，其中75例患者最終獲得完全生化學緩解，38例患者在平均隨訪40個月後，肝損傷未緩解，提示1年可能是診斷慢性DILI的最好臨界點。　

　　該研究還顯示，淤膽/混合型、肝細胞損傷型、自身免疫型患者的慢性化百分比分別為14.8%、7.9%和4%。　

　　氟烷引起DILI的新機製　

　　氟烷是引起肝損傷的常見藥物之一。有研究顯示，氟烷引起肝損傷的機製是其代謝產物引起伴侶蛋白分子的共價修飾和斷裂，這種斷裂的蛋白分子在肝細胞內質網腔內折疊堆積，引起無折疊蛋白反應（UPR）和肝細胞的損傷。有效降解和清除折疊蛋白及機體的自體吞噬作用（大分子自發吞噬作用）有助於DILI的恢複。　

　　來氟米特也可能致DILI　

　　來氟米特是一種治療類風濕關節炎的有效藥物，但有研究顯示其可能會引起嚴重的肝損傷。　

　　米什拉（Mishra）等從美國食品與藥物管理局（FDA）的不良事件報告係統中找到49例與來氟米特相關的肝損傷病例，這些患者均接受了常規劑量的來氟米特治療。在49例患者中，死亡12例，接受肝移植5例。但這17例患者同時也接受了其他可能有潛在肝毒性的藥物治療，另外，24%的患者有慢性肝病史。　

　　該研究提示，來氟米特可能會引起嚴重的肝損傷，同時使用有潛在肝損傷作用的藥物或有慢性肝病是導致肝損傷加重的危險因素。臨床醫師在應用來氟米特時應多加小心。　

　　毒素相關性脂肪性肝炎的診斷　

　　一些高分子的多聚化合物如聚氯乙烯可能導致毒素相關性脂肪性肝炎（TASH），從事這類毒素接觸性工作的工人是TASH的高危人群。有研究顯示，80%經肝活檢證實有TASH的工人，其ALT是正常的。　

　　亨利（Henry）等檢測了發生TASH患者的細胞角蛋白18（CK18，即M65抗原）及其分解產物M30抗原。結果顯示，從事與聚氯乙烯相關工作的工人在發生TASH後，總CK18（M65）明顯升高（≥300 U/L），M65/M30比值≥3，但ALT和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）正常。　

　　研究者認為，檢測CK18（M65）和M30對於TASH的診斷具有重要價值，有助於診斷這種職業性的中毒性肝損傷。