小兒膿毒症之關鍵詞

　中國醫科大學盛京醫院兒科 劉春峰

　　　　膿毒症是機體受到外來病原體侵襲後出現的全身炎症反應，發病率及死亡率較高。在循證醫學指導下對膿毒症進行綜合治療，才能降低病死率，而合理使用抗生素及清除病灶是細菌性膿毒症治療的關鍵。合理使用抗生素可避免50%以上的患者發展為重症膿毒症，可降低病死率10%~15%。
關鍵詞1 收集微生物學資料
　　● 正確評估膿毒症患兒的感染病原體及可能有效的抗生素是合理治療的關鍵。
　　● 在診斷膿毒症後，醫師須明確病灶部位及有無潛在的化膿病灶，以便於判斷病原體。如泌尿係統及腹腔感染多為革蘭陰性菌，肺部感染多為肺炎鏈球菌，而皮膚軟組織感染以球菌多見。
　　● 清除病灶對控製感染非常重要，單憑抗生素常無法達到滿意的療效。當患兒發生闌尾炎、腹膜炎或膿胸時，應盡早行外科手術或引流。
　　● 判斷病原體及選擇藥物可參考院內（外）感染及患兒年齡。如新生兒社區獲得性肺炎的致病菌多為溶血性鏈球菌，嬰幼兒多為病毒，而年長兒多為非典型病原體（如肺炎支原體、肺炎衣原體）。
關鍵詞2 判斷病情嚴重程度
　　● 判斷病情嚴重程度有助於確定經驗治療策略及選用抗生素。
　　● 對於普通膿毒症患兒，可給予相對窄譜的一線用藥。
　　● 對於重症膿毒症或膿毒性休克的患兒，應聯合給予廣譜藥物，待患兒病情穩定後，根據病原學檢查結果進行針對性治療。
　　● 不對病情嚴重程度加以區分而盲目使用二、三線廣譜抗生素的做法不可取，因其存在經濟學、細菌耐藥及隨之而來的問題（如二重感染）。
　關鍵詞3 選擇治療方案
　　● 選擇抗生素治療膿毒症應注意覆蓋可能的病原體。
　　● 原則上，臨床應用單藥來治療膿毒症是最佳選擇。
　　● 聯合用藥的主要目的在於，通過藥物協同作用及對不同病原體的覆蓋，以提高經驗治療的成功率。
　　● β內酰胺類聯合氨基糖苷類治療雖有協同作用，但受到藥物不良反應的限製，氨基糖苷類及喹諾酮類等無法用於患兒，因此目前兒科聯合用藥更多目的在於覆蓋不同病原體。
　　● 循證醫學證據已證實，由於年長患兒的肺炎球菌與肺炎支原體混合感染的發生率高，可將β內酰胺類與大環內酯類聯合應用。
　　● 對於重症感染的患兒，可將β內酰胺類與萬古黴素、抗真菌藥聯用，以覆蓋可能的不同病原體。
　　● 對於某些泛耐藥菌（如銅綠假單胞菌、不動杆菌類）也可采用聯合治療。
關鍵詞4 有的放矢
　　製定最佳的抗生素治療方案，應先進行病原學檢查，明確病原體，做到“有的放矢”。
微生物培養在開始經驗性抗生素治療前，應首先進行及時、正確的微生物培養（血、尿、便、腦脊液、呼吸道分泌物、膿腫液等），確定感染源和病原體，這對針對性用藥及經驗性治療後藥物的選擇均非常重要，也與治療是否成功密切相關。
不斷查找病原體即使初始治療是經驗性治療，但在整個治療過程中都不應該忘記確切病原的查找。
　　此外，臨床醫師對相當數量的膿毒症患者都找不到病原學證據，但隻要在臨床上高度懷疑細菌感染，就要給予抗生素治療。
關鍵詞5 應對耐藥
認識易耐藥的病原體無論經驗性治療還是針對性治療都要注意細菌耐藥問題，發生細菌耐藥已成為膿毒症治療失敗的重要原因之一，比如銅綠假單胞菌、金黃葡萄球菌、不動杆菌類均是耐藥率高、最易導致治療失敗的病原體。肺炎鏈球菌耐藥率也有上升的趨勢，需加以注意。
治療對策對於已發生的耐藥情況，有時可考慮聯合使用抗生素，以提高治愈率。值得注意的是，並不是價格貴、抗菌譜廣的藥，就適用於所有的感染。比如碳氫酶烯類藥物是目前公認的“好藥”，但其對社區獲得性肺炎中最常見的肺炎鏈球菌就不是最佳選擇，治療後發生的耐藥率比青黴素類及頭孢類藥物還要高。
關鍵詞6 治療有“度”
　　患兒的機體情況及疾病發展不同於成年患者，應特別注意在用藥過程中的藥物劑量、用藥間隔等，並觀察藥物不良反應。此外，在選擇用藥時，應考慮到門診抗生素治療對住院時發生抗生素耐藥的影響，並結合既往使用的抗生素情況及效果綜合考慮。
藥物劑量和用藥間隔根據藥效藥代動力學（PK/PD），抗生素分為濃度依賴性和時間依賴性藥物，比如多數青黴素類和頭孢類藥屬於時間依賴性抗生素，這要求一天多次用藥方能取得較好療效，而將一天的總藥物劑量在較短時間內直接應用於患兒，是不合理的，療效也不好，還容易導致細菌耐藥。
組織滲透性治療藥物應能到達靶部位，比如治療肺炎的抗生素就要求其在肺組織的濃度較高，治療腦炎時就要求其能透過血腦屏障。因此，在選擇藥物時，要結合感染部位選擇能達到靶器官的藥物。
用藥時機強調早期應用抗生素，尤其對於重症患者，應在診斷後1小時內給藥，延遲給藥將會加重病情，增加死亡率。有研究結果表明，每延遲1小時給予患者抗生素治療，其死亡率將增加7.6%。
藥物不良反應由於兒科患者的特殊性，用藥要考慮可能出現的不良反應，比如氯黴素可引起灰嬰綜合征及骨髓抑製，在一般情況下，應避免應用。氨基糖苷類抗生素易引起耳毒、腎毒等不良反應，對年幼兒也應慎重應用。

國際指南解讀

首都醫科大學附屬北京兒童醫院 錢素雲

推 薦

　　推薦1 推薦在診斷嚴重膿毒症1小時內（即在已獲取適當培養標本後），盡早開始靜脈應用抗生素（D）。

　　在2006年中華醫學會兒科學分會急救學組和中華醫學會急診學分會兒科學組共同製定的《兒科感染性休克（膿毒性休克）診療推薦方案》（簡稱推薦方案）中，尚未強調抗生素的應用時限及用藥前留取病原學標本的重要性。

　　我國不少醫院、尤其是基層醫院仍不能及時送病原學檢查，從而不能根據培養和藥敏試驗結果恰當選擇抗生素。

　　推薦2 推薦需機械通氣的膿毒症患兒使用鎮靜劑（D）。適當的鎮靜/鎮痛是機械通氣患兒的標準化治療，但因有發生致死性酸中毒的可能，不應給予長期鎮靜。

　　國內對機械通氣患兒的鎮靜/鎮痛治療已日趨重視，並逐漸成為該類患者集束化治療的組成部分，但具體實施尚待規範化。

　　推薦3 由於具有增加出血風險且無顯著療效，推薦嚴重膿毒症患兒不使用重組人活化蛋白C（rhAPC）（B）。國內尚無應用rhAPC的報告。

　　（“推薦”意見是指幹預措施無副作用或預期效果明顯大於副作用――作者注）

　　無推薦等級

機械通氣

　　國內外指南均指出，由於小嬰兒和新生兒功能殘氣量較低，患嚴重膿毒症時可能需要更早氣管插管。成人機械通氣肺保護策略適用於兒童。

髒器功能支持

　　研究表明，兒童嚴重胃腸道出血發生率與成人相似，凝血功能障礙和機械通氣是重要誘因。臨床常用H2受體阻滯劑預防機械通氣患兒的應激性潰瘍，其作用機製尚不清楚。

　　對於無尿和嚴重少尿的患兒，在發生液體顯著超負荷前應進行持續靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）或其他腎髒替代治療。

　　國內推薦方案雖未對上述情況做明確規定，但已強調各髒器功能支持和維持內環境穩定的重要性。

防治低血糖

　　依賴靜脈輸液的患兒有發生低血糖的風險。一旦發生，應輸注葡萄糖[速度為（4～6） mg/（kg・min）]或持續輸入10%葡萄糖氯化鈉溶液。

　　目前尚無兒童最佳血糖控製目標值，僅在嚴格血糖監測下才能應用胰島素持續治療。

血製品

　　目前尚無嚴重膿毒症危重患兒最適血紅蛋白值。近期一項多中心臨床試驗報告，輸血指征設定在血紅蛋白為7 mg/dl和9.5 mg/dl的兩組患兒預後相似。

　　少量輸血是否安全或對膿毒症休克早期複蘇是否有益尚不清楚。國內多將血紅蛋白低於8 mg/dl定為輸血指征。

　　（“無推薦等級”是指未確定的結論――作者注）

建 議

　　建議1 建議晶體液20 mg/kg在不少於5～10分鍾內輸入，同時監測心率、尿量、毛細血管再充盈時間及意識水平等反映心輸出量的指標（C），以及時調整輸液量。

　　由於兒童靜脈通道較難建立，美國心髒學會和美國兒科學會製定的兒童高級生命支持指南建議，對靜脈通道建立困難者應早期建立骨髓內通道。國內部分大醫院已開始應用骨髓輸液，但尚未普及至全國。

　　建議2 建議多巴胺應作為低血壓患兒液體複蘇時的首選血管活性藥物（C）。即使在低血容量未被糾正的複蘇初期階段，仍需血管升壓藥維持灌注壓。

　　建議3 建議多巴胺反應欠佳的休克患兒選用腎上腺素或去甲腎上腺素。心排量低和血管阻力高的休克可選用多巴酚丁胺（C）。血管舒張藥可能逆轉液體複蘇和血管收縮藥無效患兒的休克。

　　當給予腎上腺素和血管舒張藥後患兒血壓正常，但仍有低心排量和高血管阻力時，可考慮應用磷酸二酯酶抑製劑。有報告支持血管加壓素用於去甲腎上腺素無效的低血管阻力患兒，但目前尚無確切證據。

　　針對血管升壓藥/正性肌力藥，國內推薦方案與國際指南相似。將莨菪類藥物（阿托品等）用於感染性休克的治療頗具中國特色，雖在國內推薦方案中提出，但未強調必須使用。

　　建議4 建議膿毒性休克複蘇治療終點為心率正常、毛細血管再充盈時間≤2秒、脈搏正常、肢體暖、尿量＞1 ml/（kg・h）且意識恢複（C）。當環境寒冷時，毛細血管再充盈時間不是可靠指標。社區醫院膿毒性休克患兒在未轉到上級醫院之前，初期複蘇的治療終點目標如糾正低血壓和恢複毛細血管再充盈時間與患兒生存率密切相關。

　　國內推薦方案的治療目標與此相似。但目前不少基層醫師對初期複蘇治療終點目標尚不清楚，易出現輸液速度慢、液量不足、血管活性藥物使用不當等問題，致使患兒轉入上級醫院時已發展為頑固性休克和多髒器功能衰竭，影響治療效果和生存率。

　　建議5 新指南強調，未達到腎上腺功能不全最低診斷標準的患兒不應使用腎上腺皮質激素。存在兒茶酚胺抵抗和腎上腺功能不全的患兒可應用氫化可的鬆（C）。

　　嚴重膿毒症合並腎上腺功能不全與預後不良密切相關，但目前尚無腎上腺功能不全的嚴格定義。

　　隨機氫化可的鬆濃度＜18 μg/dl（496 nmol/L）的膿毒性休克患者可被認為絕對腎上腺功能不全；促腎上腺皮質激素（ACTH）刺激試驗在30～60分鍾時氫化可的鬆濃度增加≤9 μg/dl（248 mmol/L），可認為相對腎上腺功能不全。

　　因腎上腺皮質功能測定在國內多數醫院不屬常規檢查，故難以在短時間內判斷其功能。國內診療推薦方案提出，對疑有腎上腺皮質功能低下的重症休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、長期使用糖皮質激素或出現兒茶酚胺抵抗時可應用小劑量腎上腺皮質激素治療。

　　建議6 建議對青春期後嚴重膿毒症患者采取深靜脈血栓預防方案（C）。

　　肝素塗層導管可降低導管相關性深靜脈血栓發生率，適用於重症膿毒症患兒。我國目前尚未廣泛應用。

　　建議7 建議重症膿毒症患兒可適當應用免疫球蛋白（C）。免疫球蛋白具免疫支持和調節作用，多年來國內已廣泛用於治療重症膿毒症患兒。

　　已有報告，靜脈多克隆免疫球蛋白可降低患兒死亡率。

　　建議8 建議體外膜肺（ECMO）僅用於難治性膿毒性休克和（或）呼吸衰竭（C）。

　　國內已有部分醫院應用ECMO治療兒童ARDS和心肺功能衰竭，但缺乏治療頑固性膿毒性休克的報告。

　　（“建議”是指幹預措施預期效果和不良作用的分界不十分明確。文中用分級標準評價推薦強度和證據質量，從高到低為A～D四個級別，區分推薦力度，附在每一條意見後括號內――作者注）