關於乙型肝炎長期治療過程中核苷（酸）類似物可能導致的疾病，我們已係統性介紹了腎小管病、肌病、周圍神經病，本期關注乳酸酸中毒，並介紹《臨床胃腸病學雜誌》 [J Clin Gastroenterol 2009, 143: 1008]發表的1例典型病例。

　　自國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布《藥品不良反應信息通報》提醒醫師警惕替比夫定和拉米夫定導致橫紋肌溶解後，本報於2010年9月2日至本期刊登了北京地壇醫院蔡東教授撰寫的一係列關於抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物不良反應的文章，旨在呼籲臨床醫師重視臨床用藥的安全性，盡管核苷(酸)類似物安全性較好，但臨床醫師仍應注意監測不良反應，以減少其發生。

乳酸酸中毒概述

　　既往核苷（酸）類似物相關乳酸酸中毒主要發生於接受艾滋病治療的患者中，在抗乙肝病毒（HBV）治療中僅見個案報告。

　　2009年德國學者發表文章報告，在2007年11月～2008年12月接受恩替卡韋治療的16例乙型肝炎相關性肝硬化患者中，有5例患者發生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒發生在開始恩替卡韋治療後4～240天，患者乳酸濃度為26～200 mg/dl，pH值7.02～7.35，其中1例患者死亡。研究者總結，乳酸酸中毒的發生與肝病嚴重程度相關，發生乳酸酸中毒的5例患者終末期肝病（MELD）評分均≥22，而未發生乳酸酸中毒患者的MELD評分均＜20。研究者認為，乳酸酸中毒可能與恩替卡韋的線粒體毒性及嚴重肝病患者對乳酸的清除減少有關。在細胞線粒體受損時，線粒體生成的三磷酸腺苷（ATP）減少，能量供應不足，無氧酵解增加，體內乳酸生成增多；而MELD評分高的患者肝腎功能減退，乳酸清除減少。因此，對MELD評分高的患者應慎用恩替卡韋治療。

抗乙型肝炎病毒核苷（酸）類似物安全性總結

　　對比藥物安全性發現（表），在5種抗乙型肝炎核苷（酸）類似物中，拉米夫定在上市後的銷量最大，且其在臨床前、臨床研究中及上市後的不良反應罕見，橫紋肌溶解等嚴重不良反應僅為個案報告，其安全性較好；拉米夫定已被批準用於2歲以上的兒童，其妊娠期安全性級別已於2007年被美國國立衛生研究院（NIH）調整為B級。

　　在5種核苷（酸）類似物中，安全性僅次於拉米夫定的藥物為恩替卡韋，盡管其在臨床前動物試驗中發現有可疑的致腫瘤性，但在臨床試驗及上市後的不良反應罕見，乳酸酸中毒僅發生於失代償期肝病患者中。

　全篇總結

　　目前被批準用於治療慢性乙型肝炎的口服核苷（酸）類似物在臨床前和臨床試驗中較安全，不良反應少見。

　　但是，在核苷（酸）類似物上市後的廣泛臨床應用中，除監測其有效性和病毒變異的發生情況，醫師尚須注意對其不良反應進行監測。