概述

　　發病情況

　　肌病的發生與許多核苷（酸）類似物有關，目前關於抗艾滋病藥物齊多夫定所致肌病的病例報告較多。在乙型肝炎的治療過程中，肌病這一不良反應主要見於替比夫定，亦有拉米夫定引起肌病的個案報道。此外，另一核苷（酸）類似物克來夫定被發現可引起嚴重肌病，因此2009年4月在美國被終止其Ⅲ期臨床試驗。

　　作為核苷（酸）類似物，替比夫定於2006年被批準用於治療慢性乙型肝炎，劑量為600 mg/d。替比夫定導致的肌病較少見。有研究報告，在接受替比夫定治療4年的乙型肝炎患者中，肌肉症狀的發生率為3.1%（20/655例），肌病（或肌炎）發生率為0.9%（6/655例）。

　　臨床特點

　　目前關於替比夫定相關肌病發生機製的研究較少，盡管研究者在體外試驗中未發現其線粒體毒性，但尚不能排除在臨床應用中替比夫定相關線粒體毒性的可能性。

　　替比夫定相關肌病的臨床症狀通常較輕微，主要表現為肌痛、肌無力和肌酸激酶(CK)水平升高。通常首先發生CK水平升高，在1～6個月後出現肌痛、肌無力症狀。在發生肌病時，患者常伴血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平異常。多數患者轉歸較好，在停藥2～4周後CK水平明顯降低，症狀亦隨之改善。但病情如未得到及時處理，則可能進展為橫紋肌溶解。

　　預防及治療

　　在應用替比夫定前，醫師應詢問患者有無甲狀腺疾病史、肌病史或肌病家族史，有無須治療的嚴重高脂血症等疾病史。對有以上病史的患者，應盡可能不選擇應用替比夫定，盡量避免與其他可能導致肌病的藥物聯合應用。

　　在應用替比夫定治療期間，醫師應注意對患者CK水平進行監測，但與應用替比夫定相關的CK水平升高3～4級較常見。GLOBE試驗104周的數據顯示，在接受替比夫定治療的患者中，CK水平升高3～4級者占12.9%，但多為無症狀、單發和一過性的，通常不影響治療。因此，醫師僅根據出現3～4級CK水平升高尚不能判定肌病發生，須結合患者臨床表現、肌電圖檢查和肌肉活檢結果等進行綜合判斷。

　　有CK水平持續升高和（或）可疑肌病的患者，除停用替比夫定外，還應注意休息，通常無須特殊治療。患者在停藥4～8周後CK水平即可恢複正常，其後肌肉症狀亦逐漸恢複。對於肌肉症狀嚴重或停藥後恢複較慢的患者，可選擇應用輔酶Q10治療。

　　典型病例

　　病史簡介

　　患者男性，24歲，7年前體檢時發現有乙肝病毒（HBV）感染，曾應用幹擾素治療，但數月後因無法耐受藥物副作用而停藥。

　　2007年10月，患者出現肝功能異常，開始服用拉米夫定。7個月後，肝功能恢複正常，HBV DNA最低降至2.34×103 copies/ml。自2008年5月起，改用阿德福韋酯治療。10個月後複查丙氨酸氨基轉移酶（ALT）44 U/L，HBV DNA 5×104 copies/ml，改為替比夫定600 mg/d治療。3個月後查肝功能恢複正常，HBV DNA＜500 copies/ml。

　　2009年9月，患者複查CK＞300 U/L（正常值38～174 U/L）。2個月後，在打籃球等劇烈運動時自覺無力，其後漸感覺爬樓梯時肢體無力。複查CK水平異常，未停藥。1個月後漸出現心慌，小跑20米後自覺心跳加速、無力，無法正常抬腿。其後漸有肌肉疼痛，活動時加重，有下肢水腫，下蹲後起立困難，但可走平路，腹部、胸部、背部及四肢近端肌肉無力，伴疼痛。患者自發病後尿色無改變。

　　2009年12月，患者於我院複查，ALT 32.1 U/L，AST 64.7 U/L，CK 1614 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）30 U/L（正常值＜25 U/L），乳酸脫氫酶（LDH） 293 U/L（正常值80～285 U/L），α-羥丁酸脫氫酶（HBDH） 322 U/L（正常值74～182 U/L），HBV DNA＜500 copies/ml。

　　醫師考慮本例症狀與應用替比夫定有關，故改用拉米夫定+阿德福韋酯聯合治療。20天後，患者肌痛、心慌症狀未減輕，下肢水腫加重。查AST 56.4 U/L，CK 1252 U/L，CK-MB 43 U/L，LDH 315 U/L，HBDH 385 U/L，血電解質及腎功能正常，血、尿、大便常規正常。患者以“肌痛原因待查、可疑橫紋肌溶解”入住我院。

　　體格檢查：神清，顱神經（-），低頭轉頸無力，雙側三角肌、肱二頭肌肌力Ⅳ級，左側肱三頭肌肌力Ⅲ級、右側Ⅳ級，雙側上肢遠端肌力Ⅴ級，雙側股四頭肌肌力Ⅲ級，雙側下肢遠端肌力Ⅳ級。四肢腱反射減弱，無明顯感覺障礙，雙側肱二頭肌、肱三頭肌、股四頭肌及右側胸大肌有壓痛，全身肌肉無萎縮。雙側病理征（-）。血氣分析：pH 7.345，氧分壓（PO2）15.18 kPa，二氧化碳分壓（PCO2）4.44 kPa，氧飽和度98.3%，碳酸氫根濃度17.7 mmol/L，剩餘堿 -7.0，考慮代謝性酸中毒、乳酸酸中毒可能性大。肌紅蛋白及肌鈣蛋白正常。心電圖提示為竇性心動過速，心率117 次/分。

　　患者接受利尿劑（呋塞米和螺內酯）、輔酶Q10、維生素C、維生素B1、維生素B12、果糖二磷酸鈉治療，下肢水腫迅速消退，心率64～80 次/分，心慌症狀好轉。1周後，行左側肱三頭肌肌肉活檢，病理檢查見肌組織纖維變性、壞死、吞噬，有大量再生肌纖維，部分空泡化，部分肌纖維內有嗜伊紅染色的胞漿體，符合壞死性肌病病理改變。

      診斷：替比夫定所致壞死性肌炎  。。。

　　病例分析

　　患者曾應用幹擾素、拉米夫定和阿德福韋酯，均未達病毒學完全應答。改用替比夫定後，HBV DNA降至檢測值下限，肝功能恢複正常。但治療8個月後出現肌痛和肌無力，CK＞正常值上限5倍，多處肌肉壓痛，肌力減退，無感覺異常和肌萎縮。左側肱三頭肌肌肉活檢診斷為壞死性肌病。停用替比夫定後CK水平漸降低，肌痛減輕，肌力漸恢複。因此，本例可確診為替比夫定所致壞死性肌炎。

　　臨床試驗數據顯示，在接受替比夫定治療2～4年的患者中，肌病或肌炎發生率為0.3%～0.9%。多數患者轉歸較好，停藥2～4周後CK水平明顯下降，症狀改善，但處理不及時則可能進展為橫紋肌溶解，出現乳酸酸中毒和腎衰竭。

　　橫紋肌溶解是由於骨骼肌細胞嚴重損傷和死亡導致的疾病。患者可有劇烈肌痛、肌肉壓痛、肌肉腫脹及肌無力，血清CK水平超過正常值上限10倍以上，有時可達正常值2000倍或更高。尿液呈紅褐色，尿肌紅蛋白＞1 mg/L，常並發乳酸酸中毒和急性腎衰竭。本病預後差，患者病死率高。本例患者有輕度酸中毒，但肌紅蛋白和肌鈣蛋白水平正常，因此尚不能診斷為橫紋肌溶解。

　　本例提示，在應用替比夫定治療乙型肝炎的過程中，應注意監測患者CK水平，詢問其肌肉症狀。如血清CK水平升高大於正常值上限5倍，且伴肌肉症狀，則應考慮替比夫定導致肌病的可能，須及時停藥或改變治療方案。

　　鏈接

　　對應用克萊夫定後出現肌病的患者行肌活檢，發現明顯病理學改變。見《肝髒病學》[Hepatology 2009,49(6):2080]。