最近十年，口服核苷（酸）類似物的應用使乙型肝炎治療取得重大進展。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋5種藥物已被批準用於治療慢性乙型肝炎，其中前4種已在我國上市，替諾福韋也將在我國開展臨床試驗。
雖然藥物獲批程序非常嚴格，但某些發生率很低或在長期用藥期間發生的不良反應仍可能被臨床前試驗和臨床試驗疏漏或忽視。上述可能的不良反應仍須關注，因為多數應用核苷（酸）類似物的乙型肝炎患者須接受長期治療，至少治療4～5年，部分患者甚至須終生治療。
近日，國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布第30期《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》），提醒醫師警惕治療乙型肝炎的核苷（酸）類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的橫紋肌溶解症。《通報》發布後，該類藥物引起的不良反應受到廣泛關注。筆者對抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷(酸)類似物引起的不良反應作一綜述，供臨床醫師參考。
核苷（酸）類似物與DNA聚合酶
目前，所有口服抗HBV核苷（酸）類似物的藥理作用均為通過與HBV DNA聚合酶底物競爭以抑製DNA聚合酶，從而阻止HBV DNA複製。藥物在抑製病毒DNA聚合酶的同時，也可能對人體的DNA複製產生影響。人類真核細胞包括5種DNA聚合酶，分別為α、β、γ、δ和ε。其中，DNA聚合酶α、β、δ和ε均位於細胞核內，參與細胞DNA的複製和修複，而DNA聚合酶γ則存在於線粒體並參與線粒體複製，也被稱為線粒體DNA（mtDNA）聚合酶。
mtDNA聚合酶損傷可能導致線粒體疾病。雖然氟碘阿糖胞苷對病毒的抑製作用很強，但對人類細胞線粒體亦有毒性作用，應用該藥9～13周可誘發以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病為主要表現的線粒體中毒綜合征。最典型事件是上世紀90年代初期的氟碘阿糖胞苷臨床試驗，在接受氟碘阿糖胞苷治療的15例患者中，有5例死於肝衰竭，因此該藥臨床試驗被終止。
目前上市的核苷（酸）類似物主要作用於DNA聚合酶β和γ，而在人體細胞DNA合成中起主要作用的為DNA聚合酶α和δ；且藥物對人類DNA聚合酶β的抑製作用很弱，僅對人類DNA聚合酶γ有低水平抑製作用。因此，目前上市的核苷（酸）類似物通常不影響人類DNA複製和修複。但由於乙型肝炎治療的長期性，該類藥物仍可能對人細胞DNA聚合酶γ產生一定的毒性作用。
核苷（酸）類似物產生線粒體毒性的機製
線粒體的生命周期有限，平均壽命約為10天，具有較高的更新率，因此須不斷複製。線粒體是一種半自主細胞器，既依賴核DNA（nDNA）編碼、複製、轉錄和翻譯，也有自己的蛋白質合成係統，可通過自身的DNA聚合酶自我合成。由於在線粒體複製過程中，mtDNA呈裸露狀態，無組蛋白保護，易受到侵害；同時，線粒體內缺乏較有效的修複係統，在複製時有不對稱狀態，出現的單鏈DNA有自發脫氨基作用，因此更易發生突變。
長期應用核苷（酸）類似物治療可能對mtDNA聚合酶產生一定的抑製作用，導致細胞內mtDNA異常，其含量減少甚至耗竭（圖1）。線粒體是細胞內氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷（ATP）的主要場所，也是調控細胞凋亡和活性氧產生的重要部位。當線粒體異常或減少達一定程度時即可影響其氧化磷酸化功能，使ATP生成減少，出現細胞功能障礙或細胞凋亡。在體外試驗中，許多抗HBV核苷（酸）類似物在高於人類治療劑量10～100倍時可表現出線粒體毒性。
圖1 核苷(酸)類似物相關線粒體毒性的發生機製A：線粒體內發生氧化磷酸化和能量代謝時須nDNA和mtDNA編碼的蛋白參與。 B：當細胞內的核苷(酸)類似物濃度超過標準閾值時，人類DNA聚合酶γ活性可能被抑製。如人類DNA聚合酶γ活性受抑製持續時間較長，細胞內mtDNA水平可能會由於複製受損而降低。由於缺少與呼吸鏈相關的蛋白，且活性氧生成增多引起細胞內蛋白質、脂質和mtDNA進一步損傷，導致線粒體功能異常。
藥物所致的常見線粒體疾病
人體細胞中有幾百甚至幾千個線粒體，平均每個細胞內有300～400個線粒體。但線粒體在不同細胞中分布不一致，線粒體常集中分布於代謝活躍部位，如肌肉、心肌、神經、肝髒、腎髒、胰腺等組織的細胞中線粒體數量較多，因為這些組織須較多ATP供應能量。另外，線粒體亦較常分布於有較多氧化反應底物的部位，例如脂肪滴，因為脂肪滴中含許多須被氧化的脂肪。因此，該類藥物所致的線粒體損害可能導致以下疾病發生：肌病、腎小管病、周圍神經病、肝衰竭、乳酸酸中毒、心肌病和胰腺炎等。
不同的核苷（酸）類似物可能導致不同部位的線粒體損傷。阿德福韋酯和替諾福韋均具有潛在的腎毒性，可引起腎小管病。替比夫定可能導致肌病和周圍神經病，與幹擾素聯合應用時，患者發生周圍神經病的風險明顯升高。終末期肝病模型（MELD）評分高的肝硬化患者在接受恩替卡韋治療時，有發生乳酸酸中毒的風險。另外，目前還有部分可疑為線粒體損害的個案報道，如拉米夫定引起橫紋肌溶解，阿德福韋酯引起胰腺炎，恩替卡韋引起周圍神經病等。[1910401]
■編後
我國是一個慢性乙型肝炎患者眾多的國家，其治療被醫師和患者所關注，尤其是長期治療的安全性更是關注的焦點。目前文獻報告的抗乙肝病毒核苷（酸）類似物所致的不良反應主要包括腎小管病、肌病、周圍神經病和乳酸酸中毒等，分別具有如下特點：
1.腎小管病 主要見於阿德福韋酯和替諾福韋，其腎毒性均與藥物劑量相關。
2. 肌病 在應用核苷(酸)類似物治療乙型肝炎的過程中，導致肌病的藥物主要為替比夫定，亦有 拉米夫定引起肌病的個案報道。
3. 周圍神經病 主要見於替比夫定與幹擾素聯合治療，亦有恩替卡韋引起周圍神經病的個案報道。
4. 乳酸酸中毒 核苷(酸)類似物相關的乳酸酸中毒既往主要見於艾滋病治療，在抗HBV治療中 僅見個案報道，我國未見相關報道。
