2012年是我國丙型肝炎（簡稱丙肝）防控的重要一年，主要進展包括以下七個方麵。

01 2012年，我國丙型肝炎治療領域有哪些重要進展？

　　1. 中華預防醫學會醫院感染控製分會於2012年7月22日發布了《中國丙型肝炎醫院感染防控指南》

　　該指南的主要目的是，通過篩查（包括明確的篩查人群及篩查時間）發現陽性患者，對醫務人員的相關行為進行管理，進一步預防血源性感染，做好對患者和醫務人員的教育培訓，從根本上促進對丙肝患者的早發現、早診斷，從而達到及時治療的目的。

　　在丙型肝炎病毒（HCV）感染後的20~30年內，將有30%的患者發展為肝硬化；而一旦發生肝硬化，每年將有1%~7%的患者進展為肝癌。目前還沒有能夠預測哪些人群不會發生肝硬化或治療肝癌的有效方法。因此，適時予以抗病毒治療並獲得持續病毒學應答（SVR），是減少肝硬化肝癌發生的最主要措施。

　　遺憾的是，由於HCV感染進展較為隱匿，在病情進展的同時，臨床症狀並不典型，難以及時發現，因此可能導致診斷延誤，有時甚至發展到肝硬化階段才被發現，這正是我國丙肝治療率低的最主要原因。丙肝一旦發展為肝硬化，抗病毒治療的耐受性和有效性將大幅下降。

　　因此，該指南的發布，對及時診斷和適時治療丙肝起到了極大的推動作用，並將顯著提高丙肝治療率。

　　2. 國家“十一五”重大科技專項丙肝抗病毒治療取得進展

　　由北京大學人民醫院北京大學肝病研究所、首都醫科大學附屬北京佑安醫院牽頭，全國36家醫院參加的國家“十一五”重大科技專項——慢性HCV感染的優化治療中，包括初治人群、複發人群和無應答人群三個隊列。其中，對初治人群的優化方案研究已於2012年結束，並開始了進一步的分析。

　　該研究結果顯示，通過優化治療提高患者依從性等措施，可以將抗病毒治療的SVR率由64.6%升至79.9%。

　　同時，研究者還發現，對於延遲應答的患者，延長療程至72周可顯著提高應答率（即病毒清除率），但延長療程96周不能進一步提高應答率，並否定了無限期延長療程的理論。

　　3. 中國大陸首次啟動HCV直接抗病毒藥物（DAA）臨床研究

　　國際上，有關治療HCV的DAA發展迅猛。第一代DAA特拉潑維和博賽潑維均是針對HCV的蛋白酶抑製劑（PI），已在歐美等國家批準上市。研究顯示，在聚乙二醇幹擾素（Peg-IFN）聯合利巴韋林（RBV）基礎上加用特拉潑維或博賽潑維，可提高基因1型初治慢性丙肝患者、複發患者以及無應答患者的SVR率。

　　第二代DAA主要針對基因1型HCV，包括PI simeprevir（TMC435）、asunaprevir（BMS-650032）和NS5A抑製劑daclatasvir （BMS-790052）以及RNA聚合酶抑製劑等。

　　第二代DAA的優點如下：① 藥物副作用顯著小於第一代DAA，並且每日僅口服1次，而第一代DAA需要每日口服3次；② 第二代DAA與其他藥物的相互作用較少；③ 除了與Peg-IFN和RBV組成三聯療法可提高基因1型丙肝患者的病毒清除率以外；更重要的是，第二代DAA之間的聯合治療可為Peg-IFN+RBV無應答或不耐受基因1型HCV感染患者提供更多的治療機會。

　　TMC435是中國大陸進行DAA臨床研究的首個藥物。TMC435安全性良好，無致突性，也不會引起染色體斷裂，對生育力、胚胎或出生前後發育均無影響。

　　該研究由北京大學人民醫院北京大學肝病研究所牽頭，在亞太地區納入450例基因1型丙肝患者；中國有28家大型三甲醫院參與，納入390例基因1型丙肝患者。

　　研究（國際臨床研究注冊號：NCT01725529）於2012年10月14日在北京啟動，2012年在首都醫科大學附屬北京友誼醫院入組第1例患者。

　　4. 啟動國產Peg-IFN-αⅢ期臨床研究

　　國產Peg-IFN-α-2b是一種全新的聚乙二醇幹擾素，擁有我國自主產權，美國及歐盟專利。該藥在我國慢性丙肝患者中的Ⅱ期臨床研究已於2012年結束。

　　結果顯示，該藥聯合RBV用於基因1型和基因2/3型初治的慢性丙肝患者，完成規定方案的SVR率分別高達80%和90%以上。該藥的抗病毒效果和安全性與DAA相似。

　　根據Ⅱ期研究結果，經國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準，於2012年3月31日在北京啟動Ⅲ期臨床研究（國際臨床研究注冊號：NCT01581398），由北京大學人民醫院北京大學肝病研究所牽頭，全國38家醫院參加，納入528例非基因2/3型患者以及240例基因2/3型患者。該藥如果最終完成Ⅲ期臨床研究，並獲得SFDA上市批準，將顯著降低我國慢性丙肝患者的抗病毒治療成本。

　　5. HCV核心抗原檢測試劑獲得臨床檢驗批準

　　既往對HCV現症感染的診斷主要依賴HCV RNA檢測，但需要有高標準的聚合酶連反應（PCR）實驗室，因此在一定程度上限製了其廣泛應用。

　　HCV核心抗原（cAg）檢測經曆了實驗室自製試劑、商業化酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒和全自動化學發光法定量檢測的階段；從隻能檢測遊離HCV cAg，發展到可檢測遊離和抗原抗體複合物中的總cAg階段，直到目前的ARCHITECT HCV cAg全自動檢測試劑。

　　雅培ARCHITECT HCV cAg檢測試劑於2009年獲得歐洲統一（CE）認證，並於2012年6月5日獲得SFDA認證注冊。

　　該檢測試劑可實行全自動化學發光法檢測，線性範圍在3~20000 fmol/L，在不同基因型中均與HCV RNA相關性良好；每次檢測僅需要36分鍾，可部分達到檢測HCV RNA的作用，並在以下方麵具有新意義：早期診斷、鑒別既往感染與現行感染、血液篩查、提高用血安全性、用於免疫功能不全人群的HCV感染診斷、用於基層不具備分子診斷條件的醫療機構和實驗室開展HCV活動性感染診斷、用於流行地區的社區篩查和流行病學研究等。

　　然而，該試劑最低檢測閾值在基因1型為3 fmol/L，僅相當於約500 IU/ml，在其他基因型中的檢測敏感性更弱，在HCV RNA低載量標本中，須進一步提高HCV cAg檢測的靈敏度；抗病毒治療後期，在病毒載量很低的情況下，需要深入研究cAg與HCV RNA的相關性；此外，HCV cAg尚不能作為抗病毒治療停藥的獨立血清學指標；能否預測和監測抗病毒治療的應答情況，還需要更多研究。

　　6. 發布我國參與起草的《亞太地區丙型肝炎共識》

　　包括中國大陸、中國台灣、日本、澳大利亞、新加坡、泰國等國家和地區專家在內的亞太地區丙型肝炎共識專家組，於2011年完成了《亞太地區丙型肝炎共識》的編寫工作，並在2012年正式發布。

　　與上一版相比，更新版共識主要強調診斷HCV感染須使用敏感的診斷試劑；采用無創法診斷肝纖維化、鑒別無纖維化或進展性肝纖維化；特別強調應對文身者、皮膚和黏膜穿刺者進行宣傳教育，告知這類行為在丙肝傳播中的危害，在發展中國家減少不必要和不安全的注射；在HCV感染者中應實施早期肝癌監測；強調在常規丙氨酸氨基轉移酶（ALT）檢測正常的患者中，一部分已發生肝纖維化；指出基因2/3型患者可以在不考慮肝纖維化分期的情況下接受治療；推薦應答指導的治療策略（RGT）；對Peg-IFN聯合RBV無應答的慢丙肝患者，不推薦廣泛使用Peg-IFN維持療法。

　　7. 起草《丙型病毒性肝炎篩查和規範管理標準》

　　針對缺少丙肝篩查的具體標準，由北京大學人民醫院北京大學肝病研究所牽頭，全國11家醫院、臨床檢驗中心、紅十字血液中心以及中國疾病預防控製中心，於2011年共同起草了《丙型病毒性肝炎篩查和規範管理標準》（簡稱《標準》），2012年已完成主要起草和答辯工作，將在2013年發布和推廣。

　　該《標準》明確須對易感人群及可疑感染人群進行HCV篩查，明確規定了篩查和監測的頻率；並對HCV感染者的報告方式作出了規定，特別指出應向醫院感染病管理部門報告HCV抗體陽性和HCV RNA陽性者，並請專科會診。

　　該《標準》適用於全國各級、各類醫療機構，一旦發布，將成為行業標準，推動HCV感染的診斷和治療規範化。

02 自2011年歐美國家批準兩種PI上市以來，丙肝治療領域已開始進入高速發展期。2012年，無論是歐洲肝髒研究學會年會還是美國肝病研究學會年會，都有多項研究結果公布，其中無幹擾素（IFN）療法備受矚目，並已成為當下的研究熱點。就我國國情而言，您對無IFN治療有何看法？

　　2012年，丙肝研究領域的突破性進展主要是對DAA的臨床研究，以及對Peg-IFN-α聯合RBV傳統標準治療的再研究。這些研究表明，在歐美國家，DAA時代已經來臨；而在我國，由於絕大多數慢性丙肝患者的宿主白介素（IL）28B基因型為rs12979860 CC，Peg-IFN-α聯合RBV即可獲得較高的SVR率，因此，DAA的應用可能具有不同於歐美國家的意義。

　　無IFN治療主要是DAA的聯合治療，甚至是既無IFN、也無RBV的DAA聯合治療。第一項證實無IFN的DAA聯合療法的概念驗證研究使用daclatasvir和asunaprevir。結果顯示，既往對IFNα為基礎抗病毒治療無應答的HCV基因1a或1b型感染者，在接受24周daclatasvir+asunaprevir聯合Peg-IFN-α-2a+RBV四聯療法後，10例患者的丙肝均被治愈。Daclatasvir聯合asunaprevir的無IFN療法可使所有患者的HCV RNA水平快速下降；11例患者中有4例出現SVR，2例基因1b型患者的HCV得以清除。

　　ELECTRON研究觀察了 Sofosbuvir（GS-7977，尿嘧啶核苷酸類似物，HCV聚合酶抑製劑）聯合RBV和GS-5885 （NS5A抑製劑）抗病毒治療的效果和安全性。

　　對基因1型丙肝患者的研究發現，與sofosbuvir聯合RBV相比，sofosbuvir聯合RBV加用GS-5885，可顯著提高初治和既往無應答患者的應答率。在不同組、共69例基因1型患者的12周治療過程中無病毒學突破，50例初治患者均獲得SVR4，應答不受HCV基因型、IL-28B基因型和體質指數的影響；在經治患者中，sofosbuvir聯合RBV組觀察到複發患者，而加用GS-5885組未見複發。

　　對基因2/3型患者的研究發現， sofosbuvir聯合常規劑量或小劑量RBV治療12周或8周，小劑量組患者的SVR8率為60%；采用8周療程時，SVR12率為64%；在基因2/3型經治患者中，sofosbuvir聯合RBV治療12周的SVR12率為68%。

　　一項無IFN、無RBV的DAA研究觀察daclatasvir+asunaprevir+BMS-791325（基因1a或1b型特異性HCV聚合酶抑製劑）三聯治療對基因1型初治患者的療效和安全性。中期結果顯示，32例初治患者經12或24周療程的SVR4率可達94%；即使在基因1a型和IL-28B非CC基因型患者中，也可達到高SVR率。研究未觀察到病毒學突破或複發。該三聯療法的安全性和耐受性良好，無因不良事件而中止治療者。

　　一項多中心、隨機、開放Ⅱb期試驗對faldaprevir（BI 201335，第二代NS3/4A PI，qd）聯合BI 207127（非核苷酸HCV聚合酶抑製劑，bid或tid）和RBV治療基因1型初治患者（包括肝硬化患者）的療效和安全性進行研究。結果顯示，基因1b型患者的SVR12率高達85%；延長隨訪發現，所有獲得SVR12的患者都獲得了SVR24。RBV是獲得高應答率所必須的藥物。該三聯療法安全性良好，BI 207127的1日2次治療耐受性優於1日3次給藥，治療中止率低。最常見的不良事件為胃腸道不適、皮膚反應和高膽紅素血症。

　　根據上述國際最新研究、結合我國患者IL 28B基因型主要為CC的特點，今後在我國甚至亞洲地區，三聯療法的主要治療目的是，對於初治患者首先要縮短療程，對於經治複發或無應答患者則既要提高應答效果又要縮短療程。在中國慢性丙肝患者中進行DAA 臨床試驗時，試驗設計也必須考慮短療程。

　　此外，DAA 為中國特殊感染人群的治療帶來了新的選擇。雖然中國慢性丙肝患者應用Peg-IFN-α聯合RBV可獲得較高的SVR率，但仍有近10%的患者無效應答，這些患者需要通過聯合新藥來改善應答。

　　再者，由於大多數的HCV感染者未能及時發現感染，往往發展到肝硬化階段才到醫院就診，而肝硬化常影響患者對IFNα聯合RBV的應答效果，DAA為這些患者帶來了更多的治療選擇，但仍需要進一步臨床研究的驗證。

03 在丙肝治療領域中還存在哪些有待認識和解決的問題？

　　通過國家“十一五”重大科技專項的支持，我們第一次明確，我國慢性丙肝患者經過規範、優化以及完成全劑量和全療程的治療，可以獲得很高的SVR率。

　　但這僅僅是一個開始，還需要更多的研究，特別是針對以下一些問題。

　　1. 對於初治患者，應研究采用標準治療方案行抗病毒治療時會遇到的問題，在中國應用RGT方案的現存問題和解決方法，何種治療方式適合我國所有地區；

　　2. 對於複發患者，研究有效、成本效益好的方案，以及研究不同原因所致複發患者的處理方案；

　　3. 對於肝硬化患者，研究有效、副作用小的治療方案；

　　4. 研究DAA在中國應用的最佳方案和適用患者群；

　　5. 對特殊人群治療方案的研究，如經血液透析感染HCV、有腎功能損害的患者，HCV與人類免疫缺陷病毒共感染者，HCV與乙型肝炎病毒共感染者，老年或兒童患者以及肝移植患者等。

04 2012年7月，中華預防醫學會醫院感染控製分會頒布了《中國丙型病毒性肝炎醫院感染防控指南》，作為一名醫院管理者，請您談談如何貫徹執行該指南？

　　如上所述，該《指南》主要為推動篩查、診斷以及對醫務人員的相關行為進行管理，同時做好對患者和醫務人員的教育培訓（最重要環節），使每名受培訓者都能認識到丙肝的危害和及時治療的益處與必要性。在管理方麵，應將醫院作為一個封閉的係統來管理，把篩查、檢查、監測、診斷、治療、隨訪等環節整合起來，形成一個閉合環。其中，利用現代技術信息化手段，可以做到實時、全周期的管理。