細菌感染是公共衛生麵臨的最大挑戰之一，需要新的治療方法。
2023年4月21日，浙江大學毛崢偉團隊在Advanced Materials在線發表題為“Microenvironment Activated Nanozymes-Armed Bacteriophages Efficiently Combat Bacterial Infection”的研究論文，該研究製備了一種新型納米酶修飾噬菌體(phage@Pd)係統來對抗細菌感染。所提出的phage@Pd保留了噬菌體的功能，以實現對宿主大腸杆菌(E. coli)的精確識別和粘附。同時，具有顯著pH依賴性、類過氧化物酶(POD)活性的超小鈀(Pd)納米酶可以在酸性和H2O2過表達的感染微環境中產生有毒的羥基自由基，且在生理條件下保持惰性，從而實現感染部位細菌的顯著消除，確保phage@Pd在健康組織中的生物安全性。
phage@Pd的絲狀結構還可以通過隨機纏結在非宿主細菌上來提高其對非宿主細菌的殺菌效率，表明其潛在的廣譜殺菌功效。值得注意的是，phage@Pd不僅可以根除浮遊細菌，還可以在體外殺死生物膜內的細菌。急性細菌性肺炎或皮下膿腫的體內模型中，phage@Pd在消除感染和促進組織恢複方麵顯示出優異活性。結果表明，phage@Pd納米雜化物是一種安全有效的抗菌劑，為抗菌材料的開發提供了新思路。
病原菌感染是一個重大的公共衛生挑戰，困擾著數百萬人，嚴重時可能致命。臨床上，大劑量抗生素是治療細菌感染的主要選擇，其通過破壞細胞膜/細胞壁的形成、蛋白質的合成或DNA的複製/修複來達到目的。但耐藥菌的出現縮小了抗生素的實際治療窗口期。更糟糕的是，細菌可以形成生物膜，在感染周圍形成物理和化學屏障，導致抗生素耐藥性進一步增加兩到三個數量級。盡管新類別的抗生素正在開發，但其受到審批速度和數量不斷下降的阻礙。因此，開發新的抗菌方法勢在必行。
噬菌體(phage)是其細菌宿主的專性捕食者，能夠識別並寄生宿主細菌產生子代，最終導致細菌裂解。基於噬菌體誘導的細菌裂解過程不受細菌耐藥性的影響，噬菌體療法已被提議作為傳統抗生素的替代方法。此外，噬菌體隻會感染特定的病原體，而不會破壞正常的微生物群落，這對人體的菌群平衡具有重要意義。
然而，感染部位的細菌種群通常是一個複雜的係統，不僅有多種細菌，而且有獨特的代謝微環境，具有低pH、高活性氧(ROS)、特定酶、營養缺乏等特點。因此，傳統的噬菌體療法可能受到抗菌譜狹窄、微環境苛刻等限製，導致細菌根除效率低。為克服這些限製，Peng等[1]製備了嵌合M13噬菌體以擴大抗菌譜，並結合金納米棒通過光熱消融來消融各類細菌。Wang等[2]報道了一種用於對抗銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)感染的光催化量子點武裝噬菌體(QD)。QD噬保留了噬菌體的特異性結合能力，以幫助QD定位在細菌表麵。在外部光照射下，產生單線態氧(1O2)對浮遊細菌和生物膜進行強力消除。然而，這些治療強烈依賴於外部光照射，因而受到組織穿透的限製，並且需要對感染部位進行精確定位，從而降低了其臨床效果。
與外源刺激的納米係統相比，疾病微環境中的內源性刺激(如pH、酶、氧化還原或葡萄糖)具有區域特異性，能夠根據疾病的進程進行動態調整，這是設計智能響應納米係統的優選響應物。納米酶是具有類酶性質的納米材料，在過去十年中發展迅速，其能夠解決天然酶在低穩定性、高成本和難以儲存等方麵限製。納米酶具有微環境響應性的催化活性，因其廣譜抗菌性能和可忽略的毒性而被廣泛研究。具有類過氧化物酶(POD)活性的納米酶可以將過量表達的過氧化氫(H2O2)轉化為更具毒性的羥基自由基(·OH)，從而有效根除感染區域的細菌甚至生物膜。雖然活性氧是非常活躍的分子，可以在幾秒鍾內殺死細菌，但活性氧10-6-10-9秒的超短壽命阻止其有效地擴散到目標，利用率低。此外，選擇性和特異性差是納米酶麵臨的共同挑戰。因此，迫切需要尋找一種新的方法來提高納米酶的選擇性/特異性和局部遞送，以在保證生物安全的基礎上改善治療效果。
為滿足上述需求，該研究構建了一種創新型納米酶修飾噬菌體(phage@Pd)係統，以精確識別、粘附和殺死感染部位的細菌。該平台中，溫和且相對安全的M13噬菌體能夠選擇性粘附細菌，與裂解性噬菌體相比，不會釋放大量免疫原性病原體相關的分子模式(PAMPs)。此外，超小鈀(Pd)納米酶因其突出的pH依賴性POD-活性、良好的生物安全性和小尺寸而被選為廣譜抗菌劑。Phage@Pd通過NHS-聚乙二醇化Pd納米酶上的-NHS基團與噬菌體上的氨基(-NH2)之間的酰胺化反應製備。在phage@Pd的設計中，噬菌體成分能夠選擇性地粘附或非特異性地包裹細菌，而Pd成分受到感染的酸性微環境的刺激並在近距離產生毒性OH，從而大大提高了phage@Pd對浮遊細菌和生物膜細菌的抗菌效率。最後，急性細菌性肺炎模型以及皮下生物膜模型證明，phage@Pd在體內表現出顯著的治療潛力，能夠殺死感染細菌、促進組織修複，且不引起嚴重炎症。
參考文獻：
[1] H. Peng, R. E. Borg, L. P. Dow, B. L. Pruitt, I. A. Chen, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2020, 117, 1951-1961.
[2] L. Wang, X. Fan, M. G. Moreno, T. Tkhilaishvili, W. J. Du, X. L. Zhang, C. X. Nie, A. Trampuz, R. Haag, Advanced Science 2022, 9, 2105668.
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202301349
