背景:冠狀病毒疾病19(新冠肺炎)導致從上呼吸道症狀到嚴重呼吸衰竭和死亡的廣泛臨床疾病。一些血漿生物標誌物——如白細胞介素(IL)-6、C-反應蛋白(CRP)、D-二聚體、中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)和鐵蛋白等——已被研究作為疾病嚴重程度和預後的標誌。許多引起高度關注的血漿生物標誌物反映了全身性炎症、免疫調節障礙或凝血病和內皮激活，但不是肺上皮損傷的特異性。此外，它們與病毒載量和複製動力學的關係需要進一步研究。盡管在嚴重的新冠肺炎感染中免疫反應失調，但與呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的其他原因相比，新冠肺炎肺炎的特點是全身炎症相對較少。屍檢研究表明，即使在以多器官損害為特征的新冠肺炎病例中，肺也是病毒感染的主要部位。然而，尚不清楚肺上皮損傷如何與病毒負荷、宿主對感染的炎症反應或兩者相關。更好地了解肺上皮損傷、基線疾病嚴重程度、病毒負荷、免疫反應和臨床結果之間的關係，可能有助於識別呼吸惡化風險最高的患者，並可能有助於識別針對肺損傷的治療效果的替代標誌物。

晚期糖基化終產物受體(RAGE)及其可溶性形式sRAGE主要由I型肺泡細胞表達，並已被充分表征為肺I型肺泡上皮細胞損傷的標誌物和ARDS的診斷和預後生物標誌物。盡管RAGE與肺外多種急性和慢性炎症過程有關，但急性肺損傷(ALI)患者血漿RAGE水平升高對肺損傷的特異性高於其他全身炎症標誌物。與ALI/ARDS相反，sRAGE在非ARDS肺炎(包括新冠肺炎肺炎)中的作用尚未得到很好的描述。有限的先前研究表明，血漿年齡升高與新冠肺炎肺炎患者的不良結局之間存在關聯，但這些研究集中於臨床試驗以外的隊列中的短期結局，沒有測量病毒載量或抗體。

本研究的總體目標是在一個多中心、前瞻性、隨機對照的中和性單克隆抗體bamlanivimab住院患者試驗中，在一個特征明確的受試者隊列中測量血漿sRAGE。在該試驗中，受試者隨機接受bamlanivimab (7000 mg)活性單克隆抗體治療或安慰劑治療，並隨訪90天，觀察持續恢複的主要結果。在初步試驗中沒有觀察到治療效果。除了研究藥物外，這些患者還接受了高水平的支持治療。血漿病毒核衣殼抗原水平和內源性抗體的存在被測量，提供了病毒負荷和免疫反應的詳細信息，這是以前沒有研究過的與sRAGE相關的信息。目的是調查1)基線sRAGE和其他與新冠肺炎嚴重程度相關的基線變量(包括病毒抗原水平)之間的關係2)基線血漿sRAGE和基線需氧量以及臨床結果之間的關係。我們假設較高的基線sRAGE與較高的病毒負荷、較高的基線需氧量和較低的天恢複可能性相關。

方法:在為住院新冠肺炎患者進行的bamlanivimab ACTIV-3/TICO試驗的參與者中測量基線水平。Spearman等級相關用於評估sRAGE和其他血漿生物標誌物(包括病毒核衣殼抗原)之間的關係。使用精細灰色模型對基線補充氧需求、抗原水平、陽性內源性抗核衣殼抗體反應、性別、年齡、體重指數、糖尿病、腎功能損害、皮質類固醇治療和log2轉化的IL-6水平進行調整，以評估基線年齡和持續恢複時間之間的關係。用校正了相同因素的Cox回歸來評估年齡和死亡率之間的關係。

結果:在277名參與者中，基線sRAGE與病毒血漿抗原濃度密切相關(r = 0.57)。sRAGE與全身炎症的生物標誌物如IL-6 (r = 0.36)和CRP (r = 0.20)之間的相關性較弱。與較低四分位數的參與者相比，血漿sRAGE最高四分位數的參與者具有顯著較低的持續恢複率(調整恢複率比0.64 [95% CI 0.43-0.90])和較高的未調整死亡風險(HR 4.70 [95% CI 2.01-10.99])。

圖1 log2——轉換後的血漿sRAGE濃度(pg/mL ),跨越基線氧需求水平。水平線代表中位數，方框代表上下四分位數。下須代表下四分位數1.5 IQR內的最低值，上須代表上四分位數1.5 IQR內的最高值。

圖2 持續恢複(虛線)和死亡(實線)的累積發生率，按sRAGE ≥ 6800 pg/mL與< 6800 pg/mL分層。持續恢複的p值代表格雷檢驗。死亡率的p值代表未經調整的Cox比例風險模型的對數秩檢驗。

結論:住院的非通氣新冠肺炎患者血漿sRAGE升高是臨床疾病嚴重程度和血漿病毒載量的指標。最高四分位數的血漿年齡與較低的持續恢複可能性和較高的未調整死亡風險相關。這些新的發現表明血漿sRAGE可能是新冠肺炎預後和臨床試驗富集的有前途的生物標誌物。

原文出處：WickKD,SiegelL,NeatonJD,et al.RAGE has potential pathogenetic and prognostic value in non-intubated hospitalized patients withCOVID-19.JCI Insight2022 Mar 17