乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在原發性肝細胞癌（HCC）的發生發展中起重要作用。我國近年發布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原發性肝癌診療規範（2011版）》都強調了對肝癌患者抗病毒治療的重要性，但未深入具體闡述。《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治療可延緩HCC的發生。有鑒於此，中華醫學會肝病學分會肝癌學組近期召開了3次專題討論會，係統收集分析了現有HCC綜合治療中抗病毒治療的臨床研究文獻，回顧了HCC治療中抗病毒藥物的臨床應用進展，依據現有病毒相關性HCC抗病毒治療的循證醫學臨床資料，綜合部分專家意見，按照循證醫學證據分級的GRADE係統進行細化和補充，對上述患者抗病毒治療的應用達成共識，提出如下具體建議，供國內同道參考，以期在臨床實踐過程中依據新的臨床醫學證據進行修改和更新，進一步完善《原發性肝癌診療規範》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的實施。
應用抗病毒治療的總體目標
病毒相關性HCC是HBV/HCV通過病毒-免疫係統相互作用，導致肝髒組織炎症壞死-修複反複發生，或通過病毒編碼蛋白（整合後病毒基因異常編碼蛋白）對細胞周期調節蛋白產生影響，從而逐步導致HCC發生。HCC複發分為早期（術後2年內）或晚期複發（術後2年後）。早期複發多由原發灶轉移所致，晚期複發多為在肝硬化基礎上的腫瘤再發（de novo）。在HBV/HCV相關性肝硬化基礎上，病毒活躍複製不僅可導致HCC的發生（複發），同時也是各種終末期肝病事件發生的危險因素。
HBV相關性HCC
HBV慢性感染是HCC發生的主要病因之一。HBV相關性HCC患者生存率較低，與HCC高複發率有關。降低HBV DNA水平是HBV相關性HCC二、三級預防的關鍵因素之一。
HBV相關性HCC患者的主要死亡原因為：肝功能衰竭、消化道出血、肝性腦病和肝-腎綜合征等肝病終末期事件，這些與HBV活躍複製密切相關。抑製HBV複製、控製炎症活動，有助於提高HBV相關性HCC患者的總體生存率。
台灣自然史研究顯示，慢性乙型肝炎（CHB）患者的HCC發生率為403~470/10萬例。
導致HBV相關性HCC發生的病毒學因素有：HBV DNA水平、乙肝病毒e抗原（HBeAg）持續陽性時間、病毒基因型、C區啟動子變異、X基因變異等。
石川（Ishikawa）等總結了HBV相關性HCC特征：① HCC發生與HBV DNA水平有關；② 高HBV DNA水平患者發展到HCC所需時間少於低HBV DNA水平患者；③ 抗病毒治療可減少HCC發生；④ HBV基因型C型感染者的HCC發生率高於B型；⑤ 基因型B型HBV相關性HCC多發生在非肝硬化基礎上，且多伴有衛星灶。
肝硬化是HCC發生的獨立危險因子，HBV相關性肝硬化患者的HCC發生率高達820~2247/10萬例。
法塔維奇（Fattovich）等分析HBV感染自然史資料時提到了肝硬化患者5年內的HCC發生率：在西歐和美國為10%，在東亞為17%，發生率存在一定的人種特異性差異。
HCC外科根治術後 的HCC 5年複發率高達50%~70%。
多種因素與HBV相關性HCC複發有關，除腫瘤大小、分期、甲胎蛋白（AFP）水平、肝硬化程度之外，HBeAg是否陽性及HBV DNA載量與之密切相關。
早期複發與腫瘤分期和生物學特性有關，晚期複發與肝髒基礎病有關。
陳（Chen）等總結了REVEAL-HBV研究，提出HBV DNA載量與HCC的病死率呈正相關，並且具有明確量效關係。當HBV DNA>105 copies/ml時，HCC患者病死率的相對危險比（RR）為11.2。
HCV相關性HCC
HCV感染與HCC發生密切相關。
HCV RNA水平與HCC複發具有一定的相關關係，HCV高載量和基因型1b與HCC發生有密切關係。抗病毒治療有可能減少HCC複發，提高患者的生活質量，延長生存期。
目前世界上約有1.3億~2.1億HCV慢性感染者，在慢性丙型肝炎(CHC)患者中，約10%~40%將進展為肝硬化，1%~5%進展為HCC。
HCV慢性感染者發生HCC的風險比（HR）是普通人群的15~20倍，HCV感染者在30年隨訪中的HCC發生率為1%~3%，HCV相關性肝硬化患者每年的HCC發生率為1%~4%。
抗-HCV陽性率在HCC患者中的分布具有地區性差異：意大利為44%~66%，法國為27%~58%，西班牙為60%~75%，日本為80%~90%，而中國約為10%。
與HCC發生相關的HCV病毒學因素如下：血清病毒HCV RNA陽性和病毒基因型（HCV 1b）。
薩拉傑（El-Serag）總結近年研究時指出，現有證據表明，任何水平的血清HCV RNA都是HCC發生的重要危險因素，清除HCV將降低HCC發生率。
早年庫博（Kubo）等研究結果提示，HCV高複製水平與HCC術後複發有關。
欣德（Shindoh）等最近報告了一項為期5年的隨訪研究。在此項研究中，共有370例Child-Pugh評分A級患者接受了根治性切除手術治療。
研究者按照病毒載量水平的高低，將受試者分為高載量（HCV RNA＞5.3 log10 IU/ml）和低載量（HCV RNA≤5.3 log10 IU/ml）組。高載量組患者的5年無複發生存率為57.7%，低載量組患者的5年無複發生存率為76.6%（P＜0.001）。
多因素回歸分析提示，HCV 高載量是HCC複發的危險因素（HR=1.87）；對於手術切除的HCC患者，HCV低載量預示長期預後較好。
建議１ HBV/HCV相關性HCC患者應用抗病毒治療的總體目標是：在針對HCC的綜合治療基礎上，通過抗病毒治療將HBV/HCV的複製抑製至最低水平，旨在減少或延緩HCC的複發，保證生活質量，延長生存期（1，A）；抗病毒治療可改善肝髒功能，減少終末期肝病事件的發生，為HCC綜合治療創造條件（1，B）。
HCV相關性HCC抗病毒治療應用的循證醫學證據
HCV相關性HCC的三級預防
回顧性研究提示，抗HCV治療將改善HCV相關性HCC患者的預後。薈萃分析結果證實，抗HCV治療可降低HCC複發率，提高患者的生存率。
穀本（Tanimoto）等回顧了38對HCV相關性HCC患者。經過手術切除後，治療組應用標準治療方案（SOC），即聚乙二醇幹擾素（Peg-IFN）α-2b（1.5 μg/kg）聯合利巴韋林（RBV）；治療組與對照組按照性別、年齡、腫瘤直徑等因素進行了1:1配對。
結果發現，SOC組患者的3年、5年生存率為100%和76.6%，對照組為91.7%和50.6%，兩組間差異顯著；但兩組的5年無複發生存率無顯著區別。
辛加（Singal）等對10項研究進行了薈萃分析，共納入645例HCV相關性HCC患者，其中301例接受幹擾素（IFN）α單用（聯合）RBV治療，這些患者均為HCV相關性肝硬化。結果顯示，術後應用IFNα降低了HCC複發率；就5年生存率而言，6項研究顯示，IFNα治療是影響預後的正性因素。與未獲得持續病毒學應答（SVR）相比，獲得SVR患者的複發率明顯降低，生存率顯著提高。
米亞科（Miyake）等對5項研究中的355例患者進行分析，其原發腫瘤符合米蘭標準。其中167例在根治術後接受IFNα治療，HCC複發率顯著降低。
建議2 HCV相關性HCC三級預防建議：
2.1 HCV相關性HCC患者檢測HCV RNA為陽性，建議在根治性切除手術、經皮肝動脈化療栓塞（TACE）、射頻消融等綜合治療基礎上予以抗HCV治療（2a，A）。抗病毒治療前須評估患者的肝髒病理-生理狀態，由專科醫師安排抗病毒治療方案。對肝功能代償期患者應給予CHC治療的SOC方案；對肝功能Child-Pugh評分B級患者宜采用低劑量啟動逐步加量（LOAD）策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα用量以期獲得較高的SVR，並提高其耐受性（2a，B）；對Child-Pugh評分C級以上或終末期肝病模型（MELD）＞25分者，不推薦應用IFNα/Peg-IFNα，以免誘發嚴重不良事件發生。針對抗-HCV陽性而HCV RNA陰性者，不需要SOC方案處置。
2.2 肝功能Child-Pugh評分≤7或MELD評分≤18分且擬行肝移植的HCV相關性HCC患者，宜於術前接受抗病毒治療（2a，B）。肝移植後須監測HCV RNA水平，如出現HCV RNA陽性應進行肝組織活檢；存在進展性肝纖維化者，根據Child-Pugh評分或MELD評分，參考第2.1建議接受抗病毒治療（2a，B）。抗HCV治療過程中的監測項目、副作用及處理原則等均根據《丙型肝炎防治指南（2004版）》執行（1，A）。
HCV相關性HCC的二級預防
相關研究證實，在HCV相關性HCC的二級預防中，對CHC患者進行SOC方案幹預可以減少HCV相關性HCC的發生。
義田（Yoshida）等對2890例CHC患者進行肝組織活檢，其中2400例接受了IFNα治療。多因素分析提示，IFNα治療是HCC發生的主要影響因子，校正RR為0.516 ，獲得SVR患者的RR更是低至0.197。
PERFECT研究觀察了1865例CHC患者接受SOC（Peg-IFNα-2b聯合RBV）治療後的情況，999例 （53.5%）獲得SVR。隨訪結果發現，5年HCC累計發生率在獲得SVR組（1.1%）和未獲得SVR組之間（7.1%）存在明顯差異。
HALT-C研究是一項針對HCV相關性肝硬化或高度纖維化[Ishak評分≥3分]患者的半量Peg-IFNα-2a（90 μg）長期研究。研究者觀察到經48周治療獲得SVR的患者，其HCC發生率明顯低於未獲得SVR者。
在HALT-C研究後續8.7年的隨訪期間（平均為6.1年），427例肝硬化患者中共有48例被診斷為HCC，其中治療組為14例（6.8%），對照組則為34例（15.5%）。應用Peg-IFNα-2a對罹患HCC的HR為0.45。
治療組和對照組3、5、7年的HCC累計發生率分別為2.6%對4.0%，5.1%對11.1%及7.8%對24.2%（P=0.009）。
因此，研究者指出，對HCV相關性肝硬化患者仍應積極予以抗病毒治療，有助於減少HCC的發生。
Singal 等進行的薈萃分析結果發現，相對於對照組而言，接受IFNα治療CHC患者罹患HCC的RR為0.43，獲得SVR患者罹患HCC的RR為0.35。
歐洲肝髒研究學會（EASL）、歐洲癌症治療與研究組織（EORTC）聯合頒布的《HCC臨床實踐指南（2012年版）》指出：薈萃分析表明，接受IFNα聯合RBV治療後獲得SVR的CHC患者，其HCC發生風險明顯減小。
如果患者病情進展至肝硬化，Peg-IFNα聯合RBV和（或）聯合新型蛋白酶抑製劑[如博賽潑維（boceprevir）和特拉潑維（telaprevir）]是否能夠阻止或延緩HCC的發生，尚無結論性證據，需要更多研究證實。
建議3 對於HBV/HCV重疊感染的HCC患者，在綜合治療基礎上應評估肝硬化程度和肝功能狀態。對於Child-Pugh A級患者，如果HCV RNA和HBV DNA均為陽性，宜采用SOC方案聯合核苷（酸）類似物（NA）治療；如果HCV RNA陽性而HBV DNA陰性，宜首選SOC方案；如果HCV RNA陰性而HBV DNA陽性，宜按照HBV相關性HCC抗病毒處置建議處理（2a，C）。
建議4 對CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相關性肝硬化/HCC的二級預防措施（1，A），HCV RNA陽性的HCV相關性肝硬化患者應該在專業醫師指導下接受抗病毒治療（2a，A），以減少或延緩HCC的發生。
HBV相關性HCC抗病毒治療應用的循證醫學證據
HBV相關性HCC的三級預防
抗HBV藥物目前有兩類，即IFNα和NA，這兩類藥物用於HBV相關性HCC患者，有助於改善患者生活質量，並提高其生存率。
NA的應用 目前國內已批準拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）和替比夫定（LDT）用於抗HBV治療，替諾福韋（TDF）預計也將很快進入到國內市場。
應用NA可以提高HBV相關性HCC的生存率。
隨機對照臨床研究（RCT）提示，NA可以改善HBV相關性HCC患者的肝功能，提高生存率。
薈萃分析提示，HBV相關性HCC患者接受NA治療，可降低死亡率。
IFNα的應用 IFNα具有較強的免疫調節作用，在其臨床應用中既具有抗腫瘤作用，又具有抗病毒作用。因此，此類藥物被認為既具有早期複發預防作用，又具有晚期複發預防作用。
總之，HBV相關性HCC患者在根治術後接受IFNα治療，將有助於提高存活率，應用期間可降低HCC複發率。
小樣本量回顧性研究提示，NA組和對照組患者的腫瘤複發率相近，但前者的無複發生存率較高。
最近吳（Wu）等報告了HBV相關性HCC根治術後NA應用的大樣本量隊列研究。研究組收集了2003-2010年中國台灣地區的100938例HCC患者資料。其中，4569例HBV相關性HCC患者接受了根治術治療，518例在術後接受NA治療（不含ADV），對照組（4051例）未應用NA。
隨訪發現，NA組和對照組的複發率分別為20.5%和43.6%（P＜0.001），總體病死率分別為10.6%和28.3%（P＜0.001），6年HCC複發率分別為45.6%和54.6%（P＜0.001）；6年總體死亡率分別為29.0%和42.4%（P＜0.001）。
Cox回歸分析提示，NA應用是減少HCC複發的重要的獨立因素。
張（Jang）等將73例TACE術後患者隨機分組，對治療組患者予以LAM治療。結果發現，對照組（37例）中有11例患者（29.7%）在術後出現HBV活躍複製導致的肝髒炎症反應，而LAM組（36例）僅有1例（2.8%，P=0.002）。該研究認為，LAM可降低患者因TACE術後炎症反應誘發的慢性肝衰竭風險。
科達（Koda）等報告,隨訪期間NA治療組的平均Child-Pugh計分較對照組明顯較低；兩組之間的累計無複發生存率沒有區別，但NA組的累計生存率明顯高於對照組。因而研究者提出，NA可以通過間接保護剩餘肝功能的作用，提高患者的生存率。
程（Cheng）等報告,胸腺肽α1與NA聯合治療組和對照組的平均複發時間分別為7.0個月和5.0個月，提示該聯合用藥可作為一種輔助治療的選擇方案。
汪（Wong）等對9項隊列研究的551例患者進行研究，其中204例接受NA治療。結果證實，與對照組相比，NA組的HCC複發率顯著較低（58%對55%，P=0.04），總體死亡率也較低（42%對38%，P＜0.001）。
就抗病毒效果而言，NA組患者在治療1年時的HBV DNA陰轉率為87%~100%，治療2年時的HBeAg血清學轉換率為22%~73%。服用LAM患者出現耐藥的比例為14%~39%，出現病毒學突破者可加用ADV或換用ETV予以控製。
孫（Sun）等開展的一項RCT研究，將HCC根治術後的患者隨機分為IFNα治療組和非治療組（各118例）。IFNα治療組患者18個月內的複發率為36.4%，對照組則為49.2%；停用IFNα後隨訪18個月，IFNα組和對照組的複發率分別為32.9%和23.2%。
洛（Lo）等開展的一項RCT研究在切除HCC病灶後，將相同TNM分期患者隨機分為IFNα組或對照組，治療方案為IFNα-2b，10 MIU/m2，每周3次，療程為16周。
5年隨訪結束時，治療組和對照組分別有20%（8/40）和33%（13/40）的患者死亡或接受肝移植。IFNα組和對照組患者的1、3、5年生存率分別為97%、79%、79%和85%、70%、61%，兩組間無統計學差異；對於TNM分期Ⅲ/Ⅳa期患者，IFN α組和對照組患者的1、3和5年生存率分別為95%、68%、68%和68%、47%和24%，組間有統計學差別。
建議5 HBV相關性HCC患者的NA應用建議
5.1 HBV相關性HCC患者檢測HBV DNA為陽性，均應接受NA抗病毒治療（1，A）。在HCC綜合治療方案基礎上，建議參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關性肝硬化治療，選擇NA長期服用（2a，A）；有條件者優先選擇強效高耐藥屏障藥物。患者在接受抗腫瘤治療前，宜盡早接受NA治療，以期將HBV DNA降至最低水平，減少HBV的再激活（2a，A）。在NA治療過程中，監測項目、副作用及處理原則見《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》。胸腺肽α1也可用於治療HBV相關性HCC患者，並可與NA聯合應用（2a，C）。
5.2 對HBV相關性HCC檢測HBV DNA為陰性，接受TACE、放射治療、全身化療者，應高度重視HBV的再激活，並密切監測HBV DNA（2a，A）。如監測過程中HBV DNA為陽性，則可根據《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關性肝硬化進行NA長期治療。
5.3 對HBV相關性HCC確診符合肝移植標準且擬進行肝移植患者，如HBV DNA檢測為陽性，應於術前給予強效高耐藥屏障的NA，以盡可能將HBV DNA在術前降至最低水平（1，A）。LAM和（或）ADV聯合高效價免疫球蛋白（HBIG）可減小移植物再感染風險。建議肝移植術前1~3個月開始應用LAM，術中無肝期給予HBIG，術後長期使用LAM和HBIG（2a，B）。對於LAM治療發生HBV病毒變異者，可加用ADV聯合治療（2a，B）。有研究提示，單用ETV、不聯合HBIG也可較好地預防HBV複發（2a，B）。
建議6 HBV相關性HCC患者在接受根治（非根治）術後，如無IFNα應用禁忌，可選擇IFNα（1，A）輔助治療。肝功能代償期患者建議按常規劑量應用IFNα；Child-Pugh評分B級患者宜自小劑量開始應用，逐步加量，療程為6~18個月。IFNα治療12周時，如果檢測HBV DNA仍為陽性，建議加用或改用NA（除LDT外）（2a，B），IFNα方案可重複應用（2a，B）。治療過程中監測項目、副作用及處理原則等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》執行。
HBV相關性HCC的二級預防
抗病毒治療可以降低CHB及其相關性肝硬化患者的HCC發生率。薈萃分析證實，IFNα和NA的抗病毒治療可顯著降低CHB患者的HCC發生率。
NUCB4006研究觀察了651例肝硬化患者，其中436例接受LAM治療，平均隨訪32個月。至隨訪結束時，LAM組和對照組中分別有17、16例患者被診斷為HCC。後續對28例亞太患者（治療前均為重度肝纖維化）進行10年隨訪，5例疾病進展，1例被診斷為HCC。因此，目前認為抗HBV治療不能完全阻止HCC發生，但可降低其發生率。
鬆加（Sung）等對12項研究中的2742例CHB患者進行分析，證實IFNα可使HCC發生率下降34%；另有5項研究分析2289例CHB患者，發現NA治療使HCC發生率下降了78%。
一項針對21項研究、3881例應用NA和534例未應用NA的CHB患者進行的薈萃分析發現，在平均隨訪46個月中，NA組和對照組的HCC發生率分別為2.8%和6.4%，差異顯著。
建議7 HBV相關性HCC二級預防措施為針對CHB患者合理抗HBV治療，按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》， 對CHB患者應用IFNα或NA可降低HCC發生率（1，A）。
HBV/HCV相關性HCC患者抗病毒治療尚存問題
專家認為，對HBV/HCV相關性HCC患者進行抗病毒治療的意義在於：在綜合治療基礎上，抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關性HCC的複發率，降低終末期肝病事件的發生率，以期為多種治療手段的應用創造條件。
本領域尚有很多問題有待闡明。例如，病毒複製與HCC複發是否具有因果關係，IFNα對HBV/HCV相關性HCC的長期無複發生存率影響尚有爭議，如何提高肝硬化背景患者應用IFNα的耐受性和安全性，HBV相關性HCC患者接受Peg-IFNα治療的可行性，HBV相關性HCC聯合應用IFNα和NA的有效性，無IFN（IFN-free）治療方案幹預HCV相關性HCC患者的有效性等，這些問題仍需要進一步研究，並期待具有更高級別循證醫學證據的研究結果。
總之，專家建議，在HCC的診斷治療過程中，應由多學科醫師共同商議治療方案，多方麵調整、維護患者的肝功能，通過綜合治療手段最大限度地改善HCC患者的預後。
