1. Nat Commun：科學家發現促進卵巢癌轉移的罪魁禍首—“Ran蛋白”
DOI:10.1038/s41467-019-10570-w
你知道嗎?90%的癌症患者都死於癌細胞的遠端轉移，癌症的遠端轉移，即癌細胞擁有在機體中移動的能力，並能入侵到患者機體的其它健康組織中，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自蒙特利爾大學的科學家們通過研究闡明了名為Ran的蛋白質在卵巢癌細胞移動過程中所扮演的關鍵角色，如果沒有Ran蛋白的幫助，癌細胞或許無法從癌變位點進行擴散。
Ran是一種穿梭蛋白，其主要會支持細胞內部和細胞核之間物質的運輸，如今研究者發現該蛋白也參與了癌症的發生和癌細胞的生存;在卵巢癌細胞中，研究人員發現，Ran擔保或許是RhoA蛋白進入細胞膜的“出租車”，而RhoA在細胞遷移過程中非常重要。研究者Mes-Masson教授說道，在正常細胞中，RhoA能夠直接進入細胞膜，但在卵巢癌細胞中卻並不行，但其必須在Ran蛋白的幫助下才能夠到達細胞膜，而這或許需要一段旅程。研究者表示，在抑製Ran活性的癌細胞中，RhoA能夠被分解，如果沒有RhoA的話，癌細胞或許就會失去運動、遷移並且入侵健康組織的能力。
如今研究人員能夠解釋為何Ran對於癌細胞那麼重要了，在很多癌症中，Ran蛋白的高表達通常與患者預後較差直接相關;研究者Provencher表示，此前我們通過研究發現，Ran是一個很好的治療靶點，而本文研究結果或能幫助我們理解何時以及哪些癌症患者能因這種療法而獲益，健康細胞不需要Ran就能夠移動，因此研究者在靶向作用癌細胞時並不會影響健康細胞，基於本文研究結果，抑製Ran或許就有望治療其它類型的癌症。
如今，研究人員已經開發出了能夠抑製Ran的小型分子，目前他們正在臨床前模型中進行試驗，研究者表示，這些小分子能夠有效減緩或消除癌症發生，他們希望未來有一天能夠開發出新型藥物在臨床中治療卵巢癌患者。在近乎三十年的時間裏，研究者Provencher及其同事利用來自卵巢癌患者的樣本開發出了最大的卵巢癌生物樣本庫，其能夠幫助分析來自腫瘤組織的細胞係的特性，這些細胞係能幫助全球卵巢癌研究人員從事相關研究。
據加拿大癌症協會數據顯示，2017年加拿大有2800人被診斷為卵巢癌患者，而且有1800人死於卵巢癌，這種癌症目前是北美癌症患者死亡的第五大原因。
2. Cancer Cell：研究揭示卵巢癌的起源
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.01.003
卵巢癌是女性中第六大最常見的癌症，每年在英國診斷出約7,500例新病例。目前，英格蘭隻有35%的患者會在診斷後生存5年以上。
近日，牛津大學的研究人員發現了卵巢癌的起源細胞，有助於是開發新型的卵巢癌篩查工具。
這項新技術稱為單細胞RNA測序。它可以檢查單個細胞中的所有RNA分子。在這項研究中，研究人員使用單細胞測序來觀察輸卵管內層(上皮)中各個正常細胞中的RNA。通過這種方式，他們能夠確定正常的輸卵管細胞的新亞型。
出人意料的是，這些亞型的“分子印記”反映在單個卵巢癌中。科學家發現，正常輸卵管的單細胞測序可以識別出生存率低，並且不能從當前的治療中受益的特定卵巢癌患者。
牛津大學MRC Weatherall分子醫學研究所卵巢癌細胞實驗室主任Ahmed Ashour Ahmed教授說：“確定癌細胞的類型是選擇使用哪種藥物和治療方法的重要的早期步驟，因為不同類型的細胞對治療的反應有所不同。我們的新型腫瘤分類方法將為我們提供有關患者疾病結局的更準確的預測，並幫助我們針對每種癌症開發針對性的療法。”
“新型細胞的發現為卵巢癌的複雜性提供了新的理解。這項研究應該使我們更進一步地確定卵巢癌的起源細胞並開發出一種新的篩查工具，也為其他類型的癌症進行類似研究打開了大門。”
3. EbioMedicine：與卵巢癌發病相關的特殊蛋白或會惡化阿爾茲海默病患者的神經變性
DOI:10.1016/j.ebiom.2019.11.030
日前，一項刊登在國際雜誌EbioMedicine上的研究報告中，來自休斯頓衛理公會癌症中心等機構的科學家們通過研究在卵巢癌中鑒別出了一種特殊蛋白，其或能促進大腦功能下降及阿爾茲海默病的發生。
研究者Stephen T.C. Wong表示，研究結果表明，一種已知功能的蛋白質或許會發揮另一種作用，這或許有望幫助開發治療疾病的新型策略;研究人員揭示了β澱粉樣蛋白在神經變性疾病發生過程中扮演的不同角色，很多從事阿爾茲海默病研究的科學家們都僅僅會重點關注β澱粉樣蛋白或β澱粉樣蛋白與其它蛋白(比如tau蛋白)之間的關聯。
這項研究中，研究人員揭示了名為OCIAD1(卵巢癌免疫反應抗原結構域包含1蛋白)的蛋白的新角色，最早研究人員發現，OCIAD1對於卵巢癌的轉移和幹細胞的代謝有一定的效應，隨後研究人員在人類大腦細胞中也發現了該蛋白的存在，其會損傷大腦中的神經元和突觸，從而誘發阿爾茲海默病患者的神經變性。
研究者指出，這項研究解決了阿爾茲海默病的一個基本問題，即β澱粉樣蛋白可能在大腦功能下降前20年就會出現，而這種蛋白參與了進行性神經變性的發生。對促進阿爾茲海默病患者大腦功能進行性下降的因素進行分析或能幫助開發新型診斷生物標誌物和新型療法。研究人員將計算方法與實驗室研究相結合，對已故的阿爾茲海默病患者和小鼠模型的腦組織進行分析，他們發現，OCIAD1或能通過損傷細胞線粒體的功能，在疾病進行性神經變性過程中扮演關鍵角色，作為細胞的能量工廠，線粒體的損傷可能會導致大腦中滴流式細胞死亡效應，從而引發神經元損傷。
研究者Xuping Li博士表示，我們應用係統生物學的策略來觀察，是否能夠尋找到一種誘發阿爾茲海默病神經變性的不同機製，如今我們鑒別出OCIAD1或許能作為一種新型的神經變性相關因子，預測其功能就能幫助確定該因子會通過損傷線粒體的功能來介導對細胞中β澱粉樣蛋白的長期效應以及突觸的損傷效應。
一般情況下，阿爾茲海默病的研究重點集中在幾個主要的主題上，即澱粉樣蛋白在神經元丟失過程中所扮演的關鍵角色，以及這種毒性蛋白如何通過與tau蛋白相互作用來誘發損傷;然而直到最近，研究人員認為β澱粉樣蛋白或許是一個旁觀者，而且他們還質疑其是否真的會誘發神經變性疾病。下一步研究人員想通過更為深入的研究來闡明是否OCIAD1在阿爾茲海默病的兩種已知改變(β澱粉樣蛋白和tau聚集物)的相互作用中扮演關鍵角色，如果是這樣的話，研究人員或許還需要進行額外研究來闡明OCIAD1作為生物標誌物或治療性靶點的潛能。
目前阿爾茲海默病影響著超過580萬美國人，而且隨著人口老齡化程度的增加，這種疾病將會更加流行，據阿爾茲海默病協會和美國CDC數據顯示，阿爾茲海默病目前是美國治療最為昂貴的疾病，2019年該病的治療預計會花費2900億美元。
4. Clin Cancer Res：特殊激酶或能調節卵巢癌對基於鉑的療法產生耐受性
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-4145
近日，一篇發表在國際雜誌Clinical Cancer Research上的研究報告中，來自喬治華盛頓大學的科學家們通過研究發現，名為胞外調節性激酶(ERK，extracellular regulated kinase)的特殊蛋白或許在卵巢癌對鉑療法產生耐受性的過程中扮演著關鍵角色，相關研究首次提供了臨床證據來證實ERK與低氧誘導性因子(HIF-1α，hypoxia-inducible factor)之間的緊密關聯。
基於鉑的化療藥物是最強大且使用最為廣泛的抗癌藥物之一，有高達80%的卵巢癌患者在其治療過程中都會對基於鉑的療法產生耐受性，有研究表明，HIF-1α是參與卵巢癌對鉑療法產生耐受性的重要機製，HIF-1α是HIF-1的亞單位，而HIF-1是能夠調節多個細胞通路的異二聚體轉錄因子;目前研究人員並不清楚在對鉑療法產生耐受的卵巢癌中調節HIF-1α穩定性的分子機製。
研究者Wenge Zhu教授說道，基於鉑的化療是癌症患者的一種強大治療手段，然而很多患者都會對療法產生耐受性，因此我們就想通過研究闡明卵巢癌細胞耐藥性發生的分子機製;這項研究中，研究者在體外和體內實驗中評估了HIF-1α抑製劑、ERK和TGF-β1鉑藥物組合藥物的治療效果，他們發現，輔氨酰羥化酶蛋白2(PHD2，prolyl hydroxylase domain-containing protein 2)或許是ERK的底層，研究者通過對臨床樣本進行觀察發現，對鉑療法耐受性的卵巢癌患者機體中ERK/PHD2/HIF-1α軸的激活與患者預後不良直接相關。
研究者Zhu表示，在對鉑療法耐受的卵巢癌細胞中，HIF-1α的穩定化或能被ERK/PHD2/HIF-1α軸所調節，抑製該軸中的任何一種組分或許都能有效治療對鉑療法產生耐受性的卵巢癌。後期研究人員還會繼續深入研究來闡明這種新型機製是否能夠調節腫瘤的發生以及其對化療的反應。
5. BJC：點讚!新型檢測手段能提前兩年發現卵巢癌患者
DOI:10.1038/s41416-019-0544-0
近日，一項刊登在國際雜誌British Journal of Cancer上的研究報告中，來自貝爾法斯特女王大學的科學家們通過研究開發出了一種新型卵巢癌檢測手段，其能比目前的方法早兩年對卵巢癌進行診斷。
研究者發現，整合四種特殊蛋白質的生物標誌物檢測盤能夠有效揭示上皮性卵巢癌(EOC，Epithelial Ovarian Cancer)的可能性，上皮性卵巢癌是一種卵巢癌類型;利用這些生物標誌物，研究人員隨後開發出了一種篩選性的檢測手段，相比當前檢測手段而言，這種新型檢測手段能早兩年對卵巢癌患者進行檢測。
這項研究中，研究人員對80名參與者的血液樣本進行了長達7年的追蹤分析，研究者Bobby Graham解釋道，首先我們發現，新型的生物標誌物檢測盤能夠快速對上皮性卵巢癌進行檢測，隨後我們開發出了一種篩選手段來檢測這種生物標誌物檢測盤，從而就能使其成為一種相對簡單的診斷手段。研究者表示，這種新型算法能夠對參與者的血液閹割版進行篩選，並標記任何與癌症相關的異常蛋白水平。
大多數卵巢癌都是上皮性卵巢癌，其是一種在卵巢癌組織中形成的癌症類型;在英國，卵巢癌是女性第六大常見癌症;2016年，4227名患者因上皮性卵巢癌死亡;如果在上皮性卵巢癌1期被診斷的話，患者5年的存活率為90%，而如果在3-4期被診斷的話，患者的5年存活率僅為22%。研究者Graham補充道，本文研究結果非常鼓舞人心，目前我們希望在更廣泛的樣本中進行研究，並利用相關的研究數據來倡導科學家們開展更大規模人群的卵巢癌篩查計劃。
大約一半的卵巢癌患者都是在疾病晚期被發現的，此時的治療成功率並不高，因此開發新型簡便的篩查手段對於早期發現卵巢癌患者就顯得尤為重要了。目前研究人員希望通過更為深入的研究尋找新型方法來及早地發現癌症並改善當前檢測手段的效率。
6. Mol Cancer Res：靶向作用關鍵蛋白或能有效抑製卵巢癌細胞擴散
DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1233
近日，一項刊登在國際雜誌Molecular Cancer Research上的研究報告中，來自賓夕法尼亞州立大學的科學家們通過研究發現，在實驗室中阻斷一種特殊的蛋白質發揮作用或有望抑製卵巢癌細胞生長和失控分裂。
這項研究中，研究人員利用細胞培養物進行研究鑒別出了一種特殊蛋白或能作為靶向殺滅高級漿液性卵巢癌細胞的潛在治療靶點;這類卵巢癌中，大約70%的患者都會出現化療耐受性並發生疾病複發，因此研究人員迫切需要開發出治療這類卵巢癌的新型療法。研究人員鑒別出了一種新方法，其能使得高級漿液性卵巢癌細胞處於“睡眠”狀態，即細胞衰老(senescence)。
研究者Katherine Aird說道，目前我們遭遇癌細胞最大的一個問題就是，其並不需要任何刺激就能夠永遠生長，而通過誘導細胞衰老，這些細胞就不再會分裂和生長了;在多個生命周期和通路(代謝通路)中，細胞會破碎並積累促進其生命進展的化學物質，而癌細胞的一個主要標誌就是其代謝過程異於正常健康細胞，這項研究中，研究人員就社服評估了正常輸卵管細胞和癌變細胞之間的代謝差異。
利用分光光度計法，研究人員測定了每個細胞係的代謝產物水平，通過比較其代謝過程的差異，研究者發現，癌變細胞更喜歡在細胞檸檬酸循環過程中使用糖類，而不是乳酸，這或許其癌細胞中最常見的代謝通路;很多療法能夠靶向作用細胞的糖酵解，但這或許並不是最佳的手段，當靶向作用糖酵解時，其還會對正常健康組織產生損傷效應。
深入分析後，研究者發現，在檸檬酸循環過程中阻斷或抑製蛋白質異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1)的活性或能抑製細胞的分裂，當蛋白的突變形式普遍存在於其它癌症中時，研究者在高級漿液性癌細胞中也發現了野生型/正常形式的蛋白質形式。如今FDA已經批準了靶向作用這種突變蛋白的藥物，其中一種靶向作用突變蛋白的藥物還能靶向作用野生型蛋白質，而研究人員的長期目標就是嚐試並重定向已經批準的藥物來作為治療高級漿液性卵巢癌的新型療法。
研究者表示，抑製野生型蛋白或能作為一種潛在的療法來治療高級漿液性卵巢癌，當這些細胞擴散到機體的其它部位時，其就會采用一種異於原始癌細胞的形式來破壞機體組織，新型的抑製劑或能有效抑製兩種類型癌細胞的細胞周期。研究者Dahl表示，當卵巢癌患者被診斷時往往疾病已經進展到晚期階段，因此開發有效靶向此階段癌症的療法就顯得尤為重要了。當前的研究數據表明，當異檸檬酸脫氫酶1高度表達時，患者的無進展生存期就會下降。
後期研究人員還將進一步深入研究調查正常和高級漿液性卵巢癌細胞之間的代謝差異，同時研究者還將分析觀察是否將新型抑製劑與其它療法相結合能夠有效治療高級漿液性的卵巢癌患者。
7. Nature：揭秘BRCA1基因功能有望幫助開發治療乳腺癌和卵巢癌的新型療法
DOI: 10.1038/s41586-019-1363-4
近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自伯明翰大學等機構的科學家們通過研究發現了BRCA1基因發揮功能的新型通路，其或有望幫助理解卵巢癌和乳腺癌發生的分子機製。
研究者Manolo Daza-Martin表示，沒有兩個人從生下來就是一樣的，因此不同人在一生中患病的風險也是並不相同的，這或許就是機體基因天然改變所造成的結果。除了發生自然變異以外，大約每一千人中就有一人會從父母一方遺傳BRCA1突變基因。此前研究結果表明，在細胞中BRCA1基因能夠產生幫助修複破碎DNA損傷的特殊蛋白，因此遺傳了錯誤BRCA1基因的人群或許就不太能夠有效修複機體中積累的DNA損傷了，這就會使其患卵巢癌和乳腺癌的風險增加。
當細胞在複製DNA上出現困難使其更容易發生破碎時就會引發DNA損傷，當細胞中的複製機器出現故障時，BRCA1就能保護DNA免於損傷，但研究人員並不清楚其中的分子機製;這項研究中研究人員通過研究發現，BRCA1能夠改變形狀來保護易損的DNA直到細胞中的複製機器重新恢複功能;此外，研究者還發現，在乳腺癌和卵巢癌(含有家族史的人群)患者中，BRCA1在DNA複製過程中的保護性角色或許處於失活狀態，而其破碎修複功能仍然處於活性狀態。
研究者Ruth Densham指出，BRCA1就好像一個DNA損傷現場協調員(DNA Damage Scene Coordinator)，其角色就是協調應急反應單元來幫助修複DNA損傷，BRCA1會根據場景來改變自身的形狀，這種形狀變化會改變細胞的反應方式。本文研究對於理解癌症發生的機製非常重要，同時研究人員也有望找到抑製腫瘤進展的新方法。後期研究人員將會深入研究闡明在癌症發生過程中BRCA1在DNA複製功能中所扮演的關鍵角色。
英國女性在其一生中患乳腺癌的概率為12.5%，在每年被診斷為乳腺癌的5萬名患者中，大約有5%的患者會攜帶像BRCA1這樣的遺傳基因缺陷。BRCA1攜帶者患乳腺癌的概率為60%-90%之間，而且其患卵巢癌的概率大約為40%-60%，而每名女性患病的確切數字會因很多事件而改變，比如年齡、受影響家庭成員的數量及基因缺陷的確切性質。
8. ACS Omega：研究發現檢測早期卵巢癌的探針
DOI： 10.1021/acsomega.9b0109
-卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，也是早期最難發現的惡性腫瘤之一。
新出現的臨床證據表明，環氧化酶-1 (COX-1)對卵巢癌的發生有重要作用。因此COX-1可作為分子成像探針的新靶點，提高早期檢測和治療反應。
日前，在美國化學學會雜誌ACS Omega上，醫學博士Jashim Uddin、Lawrence Marnett博士和他的同事報告了FDF的發現。FDF是一種基於呋喃酮的新型COX-1選擇性抑製劑，具有足夠的特異性，可以用於體內成像。
在兩種不同的卵巢癌動物模型中，與表達水平低的組織相比，COX-1表達水平高的異種移植體對含有F-18放射性同位素(18F-FDF)的化合物的靶向攝取能力更強。
這表明18F-FDF可能是第一個用於COX-1酶表達水平升高的腫瘤組織的靶向PET/CT成像的放射性示蹤劑。
9. Nat Commun：科學家利用聯合療法成功消滅卵巢癌!
DOI： 10.1038/s41467-019-10460-1
蒙特利爾大學醫院研究中心(CRCHUM)的研究人員開發了一種兩步聯合療法來摧毀癌細胞。發表在《Nature Communications》雜誌上的這項研究表明基於對細胞衰老狀態的控製，這種"組合拳"對卵巢癌患者具有更好的治療效果。
隨著時間的推移，我們的細胞會衰老，進入一個叫做細胞衰老的階段。這些衰老的細胞停止增殖，在體內積聚，並導致癌症等疾病的發展。近年來，科學界試圖通過靶向和破壞衰老細胞來治愈這些與衰老相關的疾病。
"上皮性卵巢癌(EOC)是最常見也是最致命的卵巢癌。我們采用了兩步法進行治療：首先，我們迫使癌細胞過早老化--我們強迫他們衰老。這是第一次治療。隨後我們使用感光分解技術來進行第二次打擊，摧毀並消除它們。這一戰略需要兩個步驟的良好協調。"CRCHUM研究員Francis Rodier說道。
由Rodier和他的同事AnneMarie Mes-Masson領導的研究小組發現，EOC細胞在PARP抑製劑聯合化療處理後進入衰老狀態。PARP是一種幫助修複DNA損傷的酶。PARP抑製劑可以通過阻斷PARP阻止癌細胞修複DNA，阻止癌細胞增殖，並導致癌細胞過早衰老。
"我們已經使用'組合拳'方法成功地在臨床前卵巢癌模型中摧毀了衰老的EOC細胞。我們的方法可以提高PARP抑製劑聯合化療的有效性，並抵消這種治療產生的係統性耐藥性，"蒙特利爾大學教授、CRCHUM研究員Mes-Masson說道。
"我們的研究使用的細胞取自卵巢癌患者的樣本。這些患者同意參與研究，讓我們保存他們的生物標本。我們的'組合拳策略'也在臨床前卵巢癌和乳腺癌模型上進行了測試，這使我們能夠驗證其有效性，" Mes-Masson評論道。
盡管這項研究的結果將被用於卵巢癌和三陰乳腺癌的臨床試驗，Rodier說，重要的是要記住，他們使用的是沒有免疫係統的臨床前模型。"鑒於人類免疫反應的重要性，我們需要在更接近生物學現實的背景下繼續評估我們的策略。"
