為了開發出治療COVID-19的可能方法，麻省理工學院的一組化學家設計了一種候選藥物，他們認為這種藥物可以阻止冠狀病毒進入人體細胞。這種潛在的藥物是一種短的蛋白質片段，或肽段，它模仿一種在人類細胞表麵發現的蛋白質。

研究人員已經證明，他們的新肽可以與冠狀病毒用來進入人類細胞的病毒蛋白結合，從而有可能解除這種蛋白的武裝。

"我們有我們真的想要探索的主要化合物，因為它事實上可以與病毒蛋白以一種我們預測的方式相互作用，所以它有機會抑製病毒進入宿主細胞，"領導該研究的麻省理工學院的化學副教授Brad Pentelute說道。

麻省理工學院的研究小組在3月20日發布在bioRxiv(一個在線預印本服務器)上的預印本中報告了他們的初步發現。他們已經將肽的樣品寄給了計劃在人體細胞中進行試驗的合作者。

分子靶向

在中國的一個研究小組發表了新型冠狀病毒突刺蛋白及其與之結合的人類細胞受體的低溫電子顯微鏡結構之後，Pentelute的實驗室於3月初開始了這項研究。冠狀病毒，包括導致當前COVID-19病毒爆發的SARS-CoV-2病毒，其病毒包膜上有許多蛋白質突起。

對SARS-CoV-2的研究也表明，刺突蛋白的一個特定區域，即受體結合域，與一種叫做血管緊張素轉換酶2 (ACE2)的受體結合。這種受體存在於許多人類細胞的表麵，包括肺細胞。ACE2受體也是導致2002-03年SARS爆發的冠狀病毒的切入點。

為了開發能夠阻止病毒進入的藥物，Pentelute實驗室的博士後Genwei Zhang對ACE2受體和冠狀病毒突刺蛋白受體結合域之間的相互作用進行了計算模擬。這些模擬揭示了受體結合域與ACE2受體的位置，ACE2受體是ACE2蛋白的延伸，形成一種稱為α螺旋的結構。

"這種模擬可以讓我們了解原子和生物分子之間是如何相互作用的，以及在這種相互作用中哪些部分是必不可少的，"張說。"分子動力學幫助我們縮小特定區域的範圍，我們希望把重點放在開發療法上。"

隨後，麻省理工學院的研究小組利用Pentelute實驗室之前開發的肽合成技術，迅速生成了一種23個氨基酸的肽，其序列與ACE2受體的α螺旋序列相同。他們的台式流動肽合成機可以在氨基酸和蛋白質的結構塊之間形成連接，隻需要大約37秒，而生成包含50個氨基酸的完整肽分子需要不到一個小時。

"我們已經建立了這些快速周轉的平台，所以我認為這就是為什麼我們現在做這項研究，"Pentelute說。"這是因為我們在麻省理工學院多年來積累了這些工具。"

他們還合成了在螺旋結構中發現的隻有12個氨基酸的短序列，然後使用麻省理工學院生物物理儀器設備測試了這兩種肽，該設備可以測量兩個分子結合的強度。他們發現較長的肽段與COVID-19峰蛋白的受體結合域有很強的結合，而較短的肽段與COVID-19峰蛋白受體結合域的結合可以忽略不計。

許多變體

盡管麻省理工學院自3月中旬以來一直在縮減校園內的研究，但Pentelute的實驗室獲得了特別許可，允許一小群研究人員繼續從事這個項目。他們現在正在開發大約100種不同的肽變體，希望增加其結合強度，使其在體內更穩定。

Pentelute說："我們有信心確切地知道這個分子在哪裏相互作用，我們可以利用這些信息來進一步指導提純，這樣我們就有希望獲得更高的親和力和更強的效力來阻止病毒進入細胞。"

與此同時，研究人員已經將他們最初的23種氨基酸肽送到了位於西奈山的伊坎醫學院的一個研究實驗室，用於在人類細胞中進行測試，並可能用於COVID-19感染的動物模型中。

當世界各地的數十個研究小組正在使用各種方法尋找針對COVID-19的新治療方法時，Pentelute相信他的實驗室是目前為這一目的而進行肽藥物研究的少數幾個實驗室之一。這些藥物的一個優點是相對容易大量生產。它們的表麵積也比小分子藥物大。

"肽是大分子，所以它們能真正抓住冠狀病毒並抑製其進入細胞，而如果你使用一個小分子，就很難阻止病毒正在使用的整個區域，"Pentelute說。"抗體也有很大的表麵積，所以這些也可能被證明是有用的。它們隻是需要更長的時間來製造和發現。"

肽藥物的一個缺點是通常不能口服，所以必須通過靜脈注射或皮下注射。它們還需要進行修飾，以便能夠在血液中停留足夠長的時間，從而達到有效的效果，Pentelute的實驗室也在致力於此。

他表示"很難預測我們需要多長時間才能在病人身上進行試驗，但我的目標是在幾周內完成臨床前試驗。如果它變得更具挑戰性，可能需要幾個月的時間。"