既往一些觀察性的流行病學研究提示，血漿中25(OH)D濃度高的結直腸癌患者預後可能更好，癌症患者補充VitD可能有二次預防的作用。補充VitD能否改善消化道腫瘤的預後?4月9日，JAMA雜誌同時在線發表2項研究，一項為美國研究SUNSHINE，發現補充高劑量VitD對轉移性結直腸癌患者有益;而另一項日本的研究AMATERASU則發現VitD對消化道腫瘤無顯著影響。

        背景和方法

        觀察性研究提示，癌症患者補充VitD有二次預防的作用，因此有必要進行隨機臨床研究評估補充VitD的意義。AMATERASU隨機研究旨在評估術後補充VitD是否可以改善消化道腫瘤患者的總生存，同時根據患者的25(OH)D水平進行亞組分析。AMATERASU研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，在日本單中心的大學醫院進行。研究自2010年1月開始入組，並在2018年2月完成隨訪。研究納入年齡30~90歲的消化道腫瘤患者，從食管癌到直腸癌，分期為Ⅰ~Ⅲ期。在439例符合入組標準的患者中，15例拒絕入組，7例患者在術後排除。所有入組人群隨機分配接受口服VitD補充(2000IU/d，n=25)或安慰劑(n=166)治療，自術後第一次門診隨訪開始服用，直至研究結束。主要研究終點為無複發生存期;次要研究終點為總生存時間(OS)。根據患者基線25(OH)D的水平進行分組，共分為3個組，<20ng/ml，20~40ng/ml或>40ng/ml組;鑒於高水平25(OH)D組的人數較少，僅對低和中等水平患者進行了交互檢驗。

        結果

        417例隨機患者的平均年齡為66歲，男性占66%，食管癌、胃癌和結直腸癌的患者分別占10%、42%和48%。在中位隨訪3.5年時，隨訪率達到99.8%，最長隨訪時間為7.6年。結果顯示，隨機至VitD組和安慰劑組的患者，分別有50例(20%)和25例(15%)患者死亡。5年無複發生存，VitD組和安慰劑組分別為77% vs 69%(HR 0.76，P=0.18)，差異無顯著統計學意義;5年生存率對比，VitD組和安慰劑組分別為82% vs 81%(HR 0.95，P=0.83)，差異亦無顯著統計學意義。亞組分析顯示，基線25(OH)D水平為20~40ng/ml的患者，5年無複發生存率對比，VitD組和安慰劑組分別為85% vs 71%(HR 0.46，95% CI 0.24~0.86，P=0.02，交互檢驗P=0.04)。VitD組和安慰劑組分別有3例(1.3%)和5例(3.4%)患者出現骨折;尿結石發生率分別為0.9%(2例)和0。

        結論和討論

        在消化道腫瘤中，補充VitD相比於安慰劑，並未顯著改善患者的5年無複發生存。但在基線25(OH)D水平為20~40ng/ml的患者，VitD組的5年無複發生存率優於安慰劑組。

        背景和方法

        觀察性研究顯示，高水平血漿25(OH)D與轉移性結直腸癌更好的預後相關。SUNSHINE研究旨在轉移性結直腸癌患者中評估在標準化療的基礎上補充高劑量VitD，能否改善患者的預後。研究在美國11個癌症中心進行，這是一項雙盲的Ⅱ期隨機研究，入組了139例患者，入組時間為2012年3月至2016年11月。患者接受mFOLFOX6(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)聯合貝伐珠單抗化療，q2w，聯合高劑量VitD3(n=69)或標準劑量VitD3(n=70)直至疾病進展、出現不可耐受的毒性或患者要求出組。主要研究終點為無進展生存(PFS)，次要研究終點包括總緩解率(ORR)、總生存時間(OS)和血漿25(OH)D濃度變化。

        結果

        139例患者完成或終止化療，完成VitD3補充，患者的中位年齡為56歲，其中女性患者占43%，中位隨訪時間為22.9個月。log-rank檢驗顯示，高劑量VitD3組和常規劑量VitD3組的中位PFS分別為13.0個月和11.0個月，差異無統計學顯著性(P=0.07);多變量分析顯示，高劑量組可能降低疾病進展或死亡風險(單側P=0.02)。高劑量和標準劑量組的ORR無顯著差異，分別為58% vs 63%(P=0.27);OS亦無顯著差異，中位OS分別為24.3和24.3個月(P=0.43)。基線評估，高劑量和標準劑量組的血漿25(OH)D水平分別為16.1ng/ml vs 18.7ng/ml，差異無顯著意義(P=0.30);第一次重新評估時，兩組的25(OH)D水平分別為32.0ng/ml和18.7ng/ml，差值為12.8ng/ml，差異有顯著意義(P<0.001);第二次重新評估時，兩組的25(OH)D水平分別為35.2 ng/ml和18.5ng/ml，差值為16.7ng/ml，差異有顯著意義(P<0.001);治療結束時評估，兩組的25(OH)D水平分別為34.8ng/ml vs 18.7 ng/ml，差值為16.2ng/ml，差異有顯著意義(P<0.001)。兩組患者最常見的3級或以上不良事件及其發生率分別為：中性粒細胞減少(35% vs 31%)和高血壓(13% vs 16%)。

        結論和討論

        在轉移性結直腸癌患者中，高劑量對比標準劑量VitD3聯合標準化療帶來的中位PFS差異未達到統計學顯著性，但提示可能改善患者的進展或死亡風險。後續需要在更大樣本量的患者中，進行多中心隨機對照研究。

        原始出處：

        Urashima M1, Ohdaira H2, Akutsu T1, et al.Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers: The AMATERASU Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1361-1369. doi: 10.1001/jama.2019.2210.