Research advances of antiviral treatment forhepatitis B, C virus in patients at home and abroad
Tang Bao-zhang.Department of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital,Kunming Medical University,Kunming 650032,China
一、概況
我國是一個肝病(包括肝炎、肝硬化和肝癌等)大國，肝病的病因主要是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)，尤其是前者。我國的肝硬化和肝癌也主要是由乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎(丙肝)發展而來。不象歐美國家的肝病，病因主要是酒精。
現在對乙肝、丙肝，已經不可怕了。因為過去隻用護肝降酶的藥物治療，療效不滿意。沒有針對病因、病毒的藥物，而病毒又是主要的致病因子。現在通過國內外生物工程學家、藥物學家和臨床醫學家等科學家們的共同努力，近30多年來，已有許多重大的突破性進展，研究出了許多有效的抗病毒藥物。臨床應用已治療數百萬病人，已積累了很豐富的成功經驗。
二、國內外乙型肝炎抗病毒治療有效
駱抗先認為，我國的絕大多數乙肝病毒攜帶者，經過漫長的過程，能自行清除病毒。約20%HBV攜帶者變為慢性乙肝，抗病毒治療有效，絕大多數結局良好。不同意西方許多學者終生感染的觀點(1)(。王貴強指出：HBeAg血清學轉換，無論是自發的，還是治療後發生，若能保持血清學轉換的持續狀態，長期隨訪可獲得較高的HBsAg消失率。台灣學者對1965例HBeAg(—)，抗-HBe(+)及HBV-DNA(—)的病人，隨訪25年發現HBsAg消失率達45%。提示出現持續HBeAg血清學轉換，可停藥觀察，不一定治療到HBsAg消失和血清學轉換((2)(。在24屆亞太肝病學會年會上，有認為中國台灣在全球對肝病研究處於領先地位。
過去西方學者認為中國患者的乙肝抗病毒治療效果差，後來通過國內、台灣、香港學者的許多研究報告證明中國乙肝患者的抗病毒治療同樣有效。國內外慢性乙肝及其HBV相關性肝病的抗病毒治療，與30多年前的護肝降酶藥物治療效果比較，療效顯著提高，尤其我國獲益尤為明顯，因為中國患者群體數量大。
三、乙肝抗病毒治療的發展曆史
乙肝治療藥物包括：幹擾素和口服核苷(酸)類似物，可以單藥治療，也可聯合用藥。幹擾素有普通幹擾素和長效幹擾素。核苷(酸)類似物有，拉米夫定(LAM)、阿德福韋(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)和替諾福韋(TDF)。
乙肝抗病毒治療的曆史：1981年證實糖皮質激素治療乙型肝炎有害。目前抗HBV藥物主要是幹擾素和核苷(酸)類似物這兩大類。1981年批準普通幹擾素α，2004年批準聚乙二醇幹擾素α(PEG-IFN-α)。核苷(酸)類似物分別於1998年、2002年、2005年、2006年和2008年批準拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋(3)(。新近Lee等研究報告替諾福韋可以安全有效地應用於慢性乙肝多重耐藥患者的挽救治療(4)(，現已進入中國市場。妊娠期間慢性乙肝患者可以應用妊娠 B級藥物(LdT或TDFT)或LAM(5)()。
2015年中國《新版慢性乙型肝炎防治指南(簡稱新版指南)》指出：ETV和TDF這兩藥研究表明高的病毒學應答率，因為它們具有高耐藥基因屏障，耐藥率低，ETV治療5年的累積耐藥發生率僅為1.2%，故目前列為首選藥物(5)(。
這兩類藥物證明可以有效阻止乙肝的病情發展，甚至有些病人治愈。特別是從核苷(酸)類似物問世以來，國內外有不少報告，LAM開始就成功救治了許多各型(急性、亞急性和慢性)肝功能衰竭(原稱為重型肝炎)的患者。隨著ETV和TDF的出現，能更快的抑製HBV複製，進一步提高了肝衰竭患者的搶救存活率。
當然，慢性乙肝發展為肝硬化、肝癌雖隻是少數，但也應該早期治療。因為不治療，可以發展。早期治療，效果好。大多數早期肝硬化、小肝癌患者無明顯症狀，主要是通過影像學檢查發現。若早期發現，還有較好的治療方法，早期治療效果好，因此定期作B超檢查很重要。
2015年中國《新版指南》，肝硬化按五期分類，1期：無靜脈曲張;2期：有靜脈曲張;3期：有腹水;4期：有出血;5期：膿毒血症。推薦晚期/失代償肝硬化選用ETV或TDF治療，禁用幹擾素，需要長期用藥，不能隨意停藥，但這兩藥價格較貴。2009年美國肝髒病學會《慢性乙型肝炎臨床指南》推薦終生口服抗病毒藥物。
四、國內外丙型肝炎特點及抗病毒治療進展
竇曉光指出我國的慢性丙肝抗病毒治療大部分可以治愈，標準療法的治愈率為80%以上。中國的丙肝比歐美國家的療效好這與東西方人群體內的IL-28B(內源性新型幹擾素，IFN-λ3,為Ⅲ型幹擾素)基因型多態性的不同有關，東亞人群的基因型C/C型比例高於歐美裔人群，對幹擾素的應答較好。
丙肝的抗病毒治療：由於歐美、日本的病毒性肝炎主要是丙型肝炎，因此，他們投入的研究資金多，進展較快。
丙肝治療藥物包括：標準方案為，長效幹擾素+利巴韋林。2015年中國《新版丙型肝炎防治指南》介紹了多種新的直接抗病毒(DAA)藥物，可以縮短療程，提高耐受性和持續病毒學應答(SVR)率，而且不受IL-28B基因型的影響，但國內還沒上市。特拉匹韋、博賽匹韋兩藥因為有明顯的不良反應，已少用。在歐美國家，多種新的抗HCV藥物sofosbuvir等已經上市，這些口服的DAA藥物，可用複合製劑或聯合其他療法。2014年10月10日美國FDA已批準抗HCV的兩藥合劑(ledipasvir與sofosbuvir)治療基因1型HCV慢性丙肝，這是第一個無幹擾素和利巴韋林的全口服藥。這些新藥均可應用於治療合並肝硬化的慢性丙肝患者，但價格昂貴。
目前在歐美及部分亞太國家批準上市的多種新的DAA藥物如下(6)：
(1)NS3/4A蛋白酶抑製劑 西米普韋(simeprevir)
(2)NS3/4A蛋白酶抑製劑 阿舒瑞韋(asunaprevir)
(3)NS5A抑製劑 達卡他韋(daclatasvir)
(4)NS5B聚合酶核苷類似物抑製劑 sofosbuvir
(5)NS5B聚合酶核苷類似物抑製劑/ NS5A抑製劑
索非布韋(sofosbuvir)/雷迪帕韋(ledipasvir)複合片劑
(6)NS3/4A蛋白酶抑製劑/NS5A抑製劑/CYP3A4強力抑製劑
帕利瑞韋(paritaprevir)/翁比他韋(ombitasvir)/利托納韋(ritonavir) 複合單片藥
(7) NS5B聚合酶非核苷類似物抑製劑 達沙布韋(dasabuvir)
劑量及用法見附表(6)：
附表 丙型肝炎DAA藥物的劑量及用法
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藥物名稱 劑量 用法
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(1)西米普韋 150mg/膠囊 1粒，1次/日(早上服用)
(2)阿舒瑞韋 100mg/膠囊 1粒，2次/日(早晚服用)
(3)達卡他韋 30mg,60mg/片 1片，1次/日(早上服用)
(4)索非布韋 400mg/片 1片，1次/日(早上服用)
(5)索非布韋/雷迪帕韋複合片劑 400mg/90mg 1片，1次/日(早上服用)
(6)帕利瑞韋/翁比他韋/利托納韋複合單片藥 75mg/12.5mg/50mg 2片，1次/日(早上服用)
(7)達沙布韋 250mg/片 1片，2次/日(早晚服用)
注：標準療程為12周，個體化治療，具體根據病人的HCV基因型，有無肝硬化等病情，選擇不同的組合及療程。
隨著這些新型DAA藥物在歐美或日本上市，丙型肝炎治愈率已經接近100%，且耐受性、安全性均很好。目前，暫未有關於DAA藥物絕對禁忌證的報道。對腎功能的影響暫未確定，嚴重腎功能受損者慎用。是否適宜兒童應用尚未確定。
Craxi.報告 預計至2016~2017年，將會有更多的DAA藥物組合進入臨床，每日1粒藥丸方案、無利巴韋林，可覆蓋全基因型，4~8周的極短療程，並且適用於疾病的所有階段(7)。
Schinazi ，在抗病毒核苷類似藥物研究方法做出了貢獻。他回顧了丙型肝炎治療發展，提到僅用了25年時間，基因1型HCV感染者(難治型患者)的治愈率從0達到了100%，這一進步令人驚歎。他還指出，在未來，“難治性丙型肝炎”的概念將不複存在。在2015年以後，理想的抗HCV聯合方案將是3種不同靶點DAA藥物的聯合，而且3 種藥物的價格應等同於目前1種藥物的價格。最理想的複方製劑可以覆蓋所有基因型，耐藥基因屏障高。在細胞內半衰期長，強效，對線粒體無毒性，無致突變，無致畸作用。另外Schinazi 還介紹了一種長效納米包裝的抗HCV藥物，這種新藥有可能實現隻需每2個月服用一次(8)。
五、乙型、丙型肝炎的抗病毒藥物對人類作出的巨大貢獻
大量的國內外研究結果證明，乙型、丙型肝炎的抗病毒治療有效阻止了病情發展，治好和治愈了病人，提高了病人的生活質量和延長了病人的壽命，同時還減少了肝硬化、肝癌、肝衰竭等晚期肝病的發生。從作者做住院醫生開始，到最近30餘年來的臨床所見，真切地感受到，在我國乙肝治療領域中的巨大進步，整個局麵發生了根本性的變化。過去最棘手的慢性活動性肝炎，現在稱為的中、重度慢性肝炎，是最好的抗病毒治療的適應症/對象，而且療效佳，有效阻止了慢性乙肝病人發展為肝硬化、肝衰竭和肝癌等晚期肝病患者。與30多年前比較，這個領域是一個全新的麵貌，令人欣慰，顯著提高了臨床治愈率，大大降低了病死率。侯金林指出長期抗病毒治療慢性乙肝可以把肝癌的發生率減少50%。
2015年中國《新版指南)》推薦乙型肝炎導致的肝功能衰竭，應盡早應用核苷(酸)類似物治療，建議選擇ETV或TDF，將會明顯提高搶救的存活率。
現在慢性丙型肝炎已成為了可以治愈的疾病，譜寫出了最美的醫學篇章。抗病毒治療在慢性乙型肝炎和丙型肝炎中獲得的巨大成就，是肝病治療裏程碑的重大曆史事件，將載入人類戰勝疾病的史冊。
前景令人鼓舞，已看到了根治慢性乙肝的曙光!王福生、高嘉宏等指出幹擾素或LTβR/TLR-7激動劑等研究提示，可特異性清除肝細胞核中cccDNA病毒庫，而不損傷肝細胞。2015年美國肝病年會介紹了一些“乙型肝炎新治療和新靶點個”其中進展最快的是RNA幹擾技術。Wooddell等報告他們應用ARC-520治療HBV感染的黑猩猩，ARC-520是以全部cccDNA的轉錄為靶點的RNA幹擾性藥物。研究結果表明，可使肝髒總HBV-DNA和cccDNA水平，同時也使HBV-RNA和抗原減少(9)。另外，中國魯鳳民課題組利用一種新型基因組編輯工具CRISPR/Cas9係統有效破壞了HBV表達模板，可以有效抑製HBsAg和/或HBeAg生成，破壞cccDNA儲存庫，它可能成為根除cccDNA的一種有效手段(10)。
六、嚴防虛假廣告欺騙，規範乙型、丙型肝炎治療
這些藥物給廣大肝病患者帶來了真正的福音，但決不是泛濫成災的虛假廣告宣傳的那些假藥和那些五花八門，胡編亂造，充滿奇談怪論，忽悠病人的虛假治療方法。淨化肝病的醫藥市場，與偽科學作鬥爭也是我們醫務工作者義不容辭的責任。要告誡病人：看病要找專業醫生，不要被虛假廣告欺騙，否則會造成健康受損、經濟損失和延誤治療的嚴重後果，有些假藥不但沒有治療作用，還有肝毒性，損傷肝髒，甚至導致死亡。這些沉痛的教訓，在我們的臨床工作中，屢見不鮮。
目前，上述研究成果，主要局限在感染病學界、肝病學界醫生比較了解、熟悉，廣泛應用，遠遠不能滿足中國廣大肝病患者——這一巨大群體的社會需求，來充分享受這些寶貴成果。我們應積極做些普及和培訓工作，讓這些正能量充分釋放出來，使廣大肝病患者也知道些基本知識，與醫生合作，規範治療，學會正確的係統保健，不再會病急亂投醫。
參考文獻
1、駱抗先，編著.乙型肝炎基礎和臨床[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2006.422-436.
2、王貴強.HBeAg血清學轉換仍具有重要意義[N].中國醫學論壇報，2009年8月20日.D1
3、Christian Trepo. A Brief History of Hepatitis Milestones[N]. Hepatology digest, 2014,84,12. Christian Trepo. 肝炎裏程碑簡史[N]，國際肝病，2014年84期第12版
4、Lee等. 慢性乙肝多重耐藥患者的挽救治療[N]. 國際肝病，2014年第90期3版
5、中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中華肝髒病雜誌，2015，23：888-905.
6、中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會.丙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中華肝髒病雜誌，2015，23：906-923.
7、Antonio Craxi.丙型肝炎治療的現狀和展望[N]. 國際肝病，2015年第95期第12版
8、Raymond Schinazi.蛋白質、聚合酶和NS5A抑製劑：哪類藥物將組成成功的聯合治療[N].國際肝病，2014年第84期15版，2015年第95期第13、14版
9、Wooddel等.RNA幹擾藥物ARC-520在動物模型中可有效降低cccDNA水平[N].國際肝病(特刊)，2015年第102期，第4版
10、魯鳳民等.CRISPR/Cas9係統及RNA幹擾方法可促使 cccDNA清除[N]..國際肝病(特刊).2015年第102期第4版
