2015年10月29～31日，由住友製藥舉辦的第九屆“今日之聲”重症感染高峰會分別在廣州、上海和北京舉行。三場會議分別由廣州醫科大學第一附屬醫院陳榮昌教授和南方醫科大學珠江醫院曾其毅教授、上海市第一人民醫院周新教授、北京醫院孫鐵英教授和中國人民解放軍總醫院黎檀實教授擔任主席，邀請土耳其海斯特普大學醫學院感染病學院的穆拉特·阿科瓦(Murat Akova)教授和中國醫科大學附屬第一醫院陳佰義教授分別圍繞耐藥背景下的個體化抗感染治療以及碳青黴烯的恰當使用與中國臨床醫生進行了分享和交流，現擷取會議精華內容，與廣大讀者分享。
—— 編者按
“今日之聲”重症感染高峰會議北京會場與會專家合影
經驗性抗感染治療之“正確”與“充分”談
陳佰義教授
縱觀抗感染藥物發展曆史，自1929年起發現青黴素，抗生素治療至今已近百年。但在救治患者的同時，不得不麵對細菌耐藥的嚴峻挑戰，並無哪種藥物或治療方案能夠經驗性地治療所有感染，因此亟需重視抗菌藥物的合理使用。
抗生素治療的基本原則包括：1、選擇正確;2、劑量充分;3、應用及時;4、聯合局部病灶控製。而在優化抗生素藥物臨床應用策略中，最核心的問題是如何將抗感染治療做到正確和充分。
夯實基本，正確選擇抗生素
為進一步提高抗生素選擇的正確性，需要臨床醫師不斷培養兩方麵的能力。一方麵，強化個體化評估病原體的能力，將抗感染治療做到有的放矢。包括①掌握不同感染部位的常見病原體流行病學特征;②選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物。③從病原學角度認識感染性疾病。另一方麵，需要培養評估耐藥性的能力，做到到位而不越位，為患者提供正確的治療策略。通過以上兩方麵的評估，同時參考病情的嚴重程度共同做出正確的臨床決策。
其中藥物選擇的基本原則：1)抗菌譜合適;2)組織穿透性良好;3)耐藥性不高;4)安全性高。包括藥物本身、製劑、工藝及雜質等;5)費用/效益比。治療失敗或發生不良反應導致再治療花費更高。
保證劑量，進一步避免抗生素治療失敗
在選擇正確藥物後，如何保證治療療效?有研究顯示，抗生素治療失敗的原因之一即為治療劑量不足，因此如何保證治療劑量充分，也需要給予足夠重視。
很多病理生理情況會對藥物濃度產生影響
1、分布容積(Vd)增加。重症患者出現全身性炎症反應(SIRS)導致內皮損傷和毛細血管滲漏，體液進入血管外第三間隙，造成低血壓或休克症狀。此時臨床醫師會給予大量液體複蘇，從而分布至間質液，導致Vd增加。對於水溶性抗生素來講，隨著間質容量增加，Vd顯著增加。因此，多數重症患者在治療開始前幾日存在低抗生素暴露。澳大利亞Lipman教授的多項研究證實，水溶性抗生素Vd改變顯著，有必要使用高於推薦劑量的負荷和維持劑量以便快速達到治療所需血藥濃度，發揮藥物應有作用。
2、低蛋白血症。重症患者出現低蛋白血症將導致高蛋白結合類抗生素遊離組分增加，從而導致藥物被腎髒排出，不能達到有效的治療濃度。而低蛋白血症在臨床並不少見，BMJ雜誌發表的一項研究數據顯示，約40%重症監護患者基線白蛋白水平低於25 g/L。因而，要關注高蛋白結合率抗生素在低蛋白血症患者中的應用，可能會帶來治療失敗的風險。
3、腎髒清除增加(ARC)。該情況常見於重症但血肌酐正常的患者當中，常見於年輕(<55歲)患者的創傷、膿毒症、燒傷、惡性血液病及胰腺炎等。而肌酐清除率與藥物清除率存在一定線性關係，當患者肌酐清除率≥130 ml/min時，或為低劑量的潛在原因，提示需要更高劑量抗生素。
4、心排出量升高。雖然並無研究證實心排量與藥物清除間的直接相關性。但隨著患者病情好轉，心排出量會隨之增高，導致重要組織灌注增加，從而藥物清除量增加。
5、急性腎損傷。任何腎髒灌注的減少都可能造成急性腎損傷，導致抗生素清除減低，應適當降低抗生素劑量以確保治療性暴露而非中毒性暴露。不過對於治療窗寬、多通道排泄及非中~高腎髒排泄比例的抗菌藥物在發生輕度急性腎損傷時不必大幅度減少劑量。
6、腎髒替代。抗生素清除依據腎髒替代治療(RRT)方法和方式的不同有較大變化，理想的抗生素給藥方案應根據患者情況及RRT方法和情況從而個體化選擇。
7、關注特殊部位感染。其中肺炎是一類重要的感染性疾病，需要考慮抗生素的組織穿透性，同時重視ELF和巨噬細胞對組織穿透性的影響;而重症膿毒症和膿毒性休克時，肝功能衰竭可能降低藥物代謝和清除。
對於上述情況的具體對策包括：當麵臨患者分布容積增加時，需要增加水溶性抗生素的負荷劑量;當腎髒清除增加時，需要增加給藥頻率來解決低劑量暴露的問題;麵臨嚴重的低蛋白血症(≤25 g/L)時，高蛋白結合率抗生素需要增加給藥頻率;出現腎髒替代時，希望達到基於藥物濃度監測的個體化給藥;麵臨高最低抑菌濃度(MIC)病原體導致的感染時，通過增加劑量±延長輸注時間±增加給藥頻率的方式，達到應有的藥效動力學指標。
細菌對抗生素敏感性下降
有研究將從ICU與普通病房分離出的菌株進行對比，結果顯示在ICU分離出的菌株的MIC值均高於普通病房分離的菌株，同時經過抗生素治療後的MIC不斷向折點靠近。當麵臨高MIC的情況，如何保證能夠預示臨床藥效學的指標T>MIC?需要通過增加抗生素劑量、增加給藥頻率和延長輸注時間。
因此，麵臨患者複雜多變的病理生理變化、藥物的藥代動力學變化及細菌的敏感性降低，抗菌藥物的給藥方案極具挑戰。總之，耐藥性在不斷發展並在全球播散，合理的抗菌藥物臨床管理已勢在必行，在耐藥時代下更加呼喚抗感染治療的個體化、多樣化!
“今日之聲”重症感染高峰會議上海會場與會專家合影
碳青黴烯類藥物的合理使用
Murat Akova教授
Murat Akova教授在報告中指出，目前抗生素耐藥已成為全球麵臨的重要問題。2014年12月公布的一項耐藥研究報告顯示，歐洲和美國每年有5萬人死於抗生素耐藥問題。如果耐藥情況繼續發展，至2050年，全世界每年將有一千萬人死於抗生素耐藥，成為人類健康的“第一殺手”。同時也將造成巨大的經濟損失。其中，碳青黴烯類的耐藥也已是不可避免的現象，因此需要加以重視，並不斷思考在這樣耐藥時代如何將該類藥物進行合理使用，從而發揮更好的作用。
其他類別抗生素使用增加導致碳青黴烯耐藥增加，既往碳青黴烯應用史並非篩選耐藥株的先決條件
以歐洲疾病預防控製中心(ECDC)公布的數據中抗菌藥物使用量最大的意大利為例，該國抗菌藥物使用量普遍較大，其中以β內酰胺類中的青黴素類藥物用量最大。且隨著時間延長，青黴素類藥物使用比例不斷增加，同時碳青黴烯類藥物使用量相對小的情況下，但結果卻使碳青黴烯類耐藥細菌的增加。2013年公布的抗生素使用數據顯示，與2012年相比，也存在類似的現象，即其他類別藥物使用增加而碳青黴烯類藥物使用並未顯著增加的情況下，碳青黴烯類藥物耐藥的現象卻不斷增加。
究其原因，從微生物學角度來講，細菌質粒可以同時編碼對多種類別抗生素耐藥的基因，而在篩選耐藥質粒時，對其他抗生素耐藥的質粒或將帶有對碳青黴烯類共同耐藥的基因，從而篩選出的細菌也將對碳青黴烯類藥物耐藥。而臨床研究結果也證實了這一現象，2007年發表的一項研究顯示，青黴素、喹諾酮類及糖肽類等藥物的暴露使用，都與碳青黴烯類耐藥顯著相關;我國一項納入303例患者的研究也顯示，碳青黴烯類耐藥菌的發生與萬古黴素使用相關。
碳青黴烯類具體用藥策略：聯合用藥及增加劑量並延長輸注時間
研究表明對於碳青黴烯耐藥的肺炎克雷伯菌，目前最好的治療方式仍為碳青黴烯類藥物的聯合方案。其中使用碳青黴烯類的前提是：碳青黴烯類MIC≤8 μg/ml。2014年一項納入205例患者研究顯示，碳青黴烯類為基礎的聯合方案組患者病死率最低(P=0.018)。
反映碳青黴烯類藥物臨床療效的指標為T>MIC。對於嚴重的感染來講，需要達到100%f T>MIC，甚至達100%f T>4MIC。DALI研究納入68個中心384例患者，接受包括美羅培南在內的10個β內酰胺類藥物。結果顯示，16%患者並未達到基本的50%f T>MIC的標準，而隨著T>MIC的增加，患者臨床療效更好。此外，研究數據統計了不同抗菌藥物達到藥效學指標的比例(圖1)，可見為了達到更高的藥效學指標，需要增加抗菌藥物劑量。
圖1 不同抗菌藥物達到藥效學指標的比例
根據研究結果(圖2)顯示，美羅培南不同用藥方式將帶來不同的藥效學結果。其中，美羅培南的最佳使用模式為2 g，q8h，延長輸注時間。與常規的1g，8h/次，30分鍾輸注的模式相比，能夠保持血藥濃度維持較高水平。
圖2 美羅培南不同給藥方式的藥效學結果
2013年一項研究比較了連續與間斷注射β內酰胺類藥物對療效的影響，結果顯示，在連續與間斷注射的兩組患者中，血漿濃度超過MIC的比例具有顯著差異(82%對29%，P=0.001);臨床治愈率在兩組間也具有顯著差異(70%對43%，P=0.037)。
最後，快速、有效的耐藥細菌診斷將很大程度地提高臨床當中的治療效率。
綜上所述，Murat Akova教授在報告總結中指出：碳青黴烯類藥物是治療ESBL相關感染的良好選擇;碳青黴烯耐藥細菌的篩選並不一定是由於碳青黴烯暴露所引起的，任何先期抗菌藥物的使用都有可能篩選出碳青黴烯耐藥菌;而碳青黴烯為基礎的聯合抗菌藥物使用仍是較好的治療策略;當使用碳青黴烯類藥物時，需要關注PK/PD對療效的影響，延長輸注時間和提高劑量可覆蓋耐藥菌。
“今日之聲”重症感染高峰會議廣州會場與會專家合影
小結
在充實的會議學術報告後，與會專家與參會醫生進行了深入的問答與交流，對很多臨床實際問題給予了詳實的解答，與會者表示擴寬了視野，收獲良多。期待今後會議繼續召開，為我國抗菌藥物治療水平的不斷提高搭建優質平台!
