1967年，國家正處在“文化大革命”的動亂之中。在那個狂熱的年代，正常的科研工作幾乎陷於停頓癱瘓。而抗瘧疾研究項目“523任務”的軍事背景，卻讓它能夠集中全國醫藥科研力量迅速開展起來。期間，由屠呦呦主導的青蒿素成果，正是“523任務”最廣為人知的成果。這種治療瘧疾的藥物，在全球特別是發展中國家挽救了數百萬人的生命。

由於特殊時代背景，有關青蒿素的發現及其成果的評價存在著諸多爭議，在屠呦呦獲得了2011年9月的拉斯克臨床醫學獎以及今年的諾貝爾獎之後，相關的爭議再一次回到公眾視野。但可以肯定一點是，青蒿素雖是舉國體製的產物，但每個科研人員的努力不可磨滅。

圖一：1967年瘧疾防止藥物研究工作協作領導小組的組成。

援越抗美

瘧疾在今天的中國已經基本絕跡。但這種古老而頑固的惡疾，因其傳播廣泛，致死率高，曾經是對人類威脅最大的疾病之一。在人類與瘧疾的持久戰鬥中，最有效的治瘧藥物，起初並非來自青蒿，而是源於另一種植物——金雞納樹。

19世紀，法國化學家從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧，也就是通常所說的“金雞納霜”。隨後，科學家又找到了奎寧替代物——氯喹。氯喹藥物一度是抗擊瘧疾的特效藥。但是，引發瘧疾的瘧原蟲在被氯喹克製了將近200年後，漸漸表現出了強大的抗藥性。特別是到了上世紀60年代，瘧疾再次肆虐東南亞，疫情蔓延到無法控製的局麵。

地處熱帶的越南山嶽縱橫，叢林密布，氣候炎熱潮濕，蚊蟲四季孳生，本就是瘧疾終年流行的地區。時值越南戰爭期間，越南部隊因瘧疾造成的非戰鬥減員遠遠超過了戰鬥造成的傷亡損失。瘧疾同樣成為美軍的夢魘。據越戰後公開的資料記載，1965年，侵越美軍的瘧疾年發病率高達50%，1967年到1970年的4年中，感染瘧疾的侵越美軍人數竟有80萬人。能否抵抗瘧疾，甚至成了越南戰場上美越雙方的“勝負手”。

據說，當時的越共總書記胡誌明親自到北京，向毛澤東提出請中國支援抗瘧疾藥物和方法。在革命戰爭時期曾感染過瘧疾、深知其害的毛澤東回答說：“解決你們的問題，也是解決我們的問題。”這段故事未見文字記載，但在此後參與抗瘧疾藥物研發的醫藥工作者中口口相傳。

後應越南領導人的要求，毛澤東和周恩來指示“把解決熱帶地區部隊遭受瘧疾侵害，嚴重影響部隊戰鬥力，影響軍事行動的問題，作為一項緊急援外、戰備重要任務立項。”其時，瘧疾在當時的中國也是一種惡性傳染病，1969年到1971年是高發年，其中1971年就有4000多萬人感染瘧疾。

1967年開始，中國集全國醫藥科研力量開始進行抗瘧疾研究。1967年5月23日，中國人民解放軍總後勤部和國家科委在北京召開了抗藥性惡性瘧疾防治全國協作會議，並製定了三年科研規劃。防治抗藥性惡性瘧疾被定性為一項援外戰備的緊急軍工項目，以5月23日開會日期為代號，稱為“523任務”，一直沿用下來。

圖二：523任務執行概括圖。

“舉國體製”

參與“523任務”這一科研團隊包括中國7個省市、60多家科研機構、超過500名科研人員。最初，“523任務”中醫藥協作組分別在針灸和中藥兩個方向上進行探索。因為無數次臨床試驗證明針灸對治療瘧疾難以達到良好效果，1969年，屠呦呦和中醫研究院中藥研究所幾位同事一同參與到“523任務”中。那一年，屠呦呦39歲，職稱是助理研究員。

1951年考入北京醫學院藥學係生藥學專業的屠呦呦，本專業屬於西醫，到中藥研究所後用兩年半的時間係統地學習中醫藥。具有中西醫背景，而且勤奮，屠呦呦很快嶄露頭角，並被任命為中藥研究所“523任務”研究組組長，帶領4名小組成員尋找抗瘧藥物的線索。最終用沸點隻有53℃的乙醚，成功提取了青蒿素。

提取青蒿素實驗的過程繁複冗雜。在2009年出版的專著《青蒿及青蒿素類藥物》中，屠呦呦提到了當時的一係列實驗。這本專業性極強的書籍中記載的實驗過程，穿插著大量的化學分子式、專業術語和數據，在外行人看來如同“天書”。

1972年3月8日，“523任務”辦公室召集所有參與單位，在南京召開了全國抗瘧疾藥物研究會。屠呦呦在會上彙報了青蒿乙醚提取物的研究成果，舉座振奮。屠呦呦報告的題目帶有鮮明的時代印記：《毛澤東思想指導發掘抗瘧疾中草藥工作》。

1972年到1973年，青蒿素研究捷報頻傳。 屠呦呦公開了自己的發現後不久，中醫研究所“523”項目小組從青蒿乙醚提取物中，獲得了定名為“青蒿素Ⅱ”的白色的針狀結晶。不過，這種結晶在臨床前的動物毒性實驗中表現出了心髒毒性。

幾乎就在同時，山東省寄生蟲病研究所借鑒屠呦呦的研究成果和實驗方法，用乙醚從當地的黃花蒿中提取出有效單體。這種物質的臨床試驗沒有毒性，且對瘧原蟲具有強效的殺滅功能，被命名為“黃花蒿素”。差不多同一時間，雲南省藥物研究所則把他們獲得的有效單體命名為“黃蒿素”。

三家科研單位製出了三個抗瘧晶體，中草藥抗瘧疾研究向前邁進了一大步的同時，卻也為此後曠日持久的爭論埋下伏筆。“青蒿素Ⅱ”、“黃花蒿素”、“黃蒿素”，雖然在1974年已經認定為相同物質，但行業內至今仍有不同看法。爭論的焦點就在不同的名字上，牽扯的矛盾錯綜複雜。

青蒿素命名的“青黃之爭”，成了一場糾纏不清的“文字官司”。直到1978年，“523”項目科研成果鑒定會上，按中藥用藥習慣，將中藥青蒿抗瘧成分定名為青蒿素。但爭議並未止歇，以至於2000年版的《中國藥典》中還在為此做著修正：將中藥青蒿原植物隻保留黃花蒿一種。

1973年青蒿素臨床試驗取得喜人結果之後，“523”項目辦公室馬上確定了青蒿素為抗瘧疾研究的攻關方向，一方麵安排青蒿素簡易製劑研究，盡快拿出抗瘧疾成藥，另一方麵則加快青蒿素化學結構測定和改造的研究。

1973年3月，中藥研究所工作人員帶著青蒿素找到剛從“五七”幹校回來的中國科學院上海有機化學研究所研究員周維善。周維善後來當選中國科學院院士，是新中國最早一批從事有機化學研究的專家。但在“文化大革命”中，類似這樣從事基礎科學研究的頂級專家，很多卻被戴上“反動學術權威”的帽子加以批判。周維善也未能幸免。

周維善對測定青蒿素化學結構的任務曾頗感猶豫，一是因為以往的種種際遇讓他心存忌憚，二是僅憑經驗就能判斷，青蒿素是一個結構複雜的化合物，破解其奧秘絕非易事。但最終，周維善接下了這道難題。他也的確是最合適的人選——周維善也畢業於醫學院，後來轉向有機化學，在醫用化學和有機化學兩方麵均有極高造詣。

要了解化合物的結構，首先要測它的分子式和分子量，確定其類型。做這項工作一個人不夠，周維善又找來了上海有機化學研究所甾體組的吳照華和吳毓林做助手。在質譜分析中，周維善發現了一個奇怪的化學結構“碎片”，其特征明顯說明，分子中存在兩個氧原子連在一起的情況。這在半萜類化合物極為少見。這兩個氧原子又是怎麼結合到一起的呢?作為有機化學頂級專家的周維善也解釋不通。

1975年，中科院上海藥物研究所研究員李英，參加了在成都召開的“523任務”中醫中藥研討會。會上，一位專家彙報說，在鷹爪素的化學結構中也發現了兩個氧原子連在一起的結構片段，並首次宣布這是一個過氧基團，抗瘧疾有效成分的一個關鍵結構。這是青蒿素研究過程中的又一個“成功接力棒”。其傳遞的過程頗有戲劇性——李英參與了“523任務”，她的丈夫是中科院上海有機化學研究所的吳毓林，周維善測定青蒿素化學結構的科研助手。李英帶回的成果，“一句話點醒夢中人”。

周維善小組設計了一係列複雜的氧化和還原反應，最終測定出青蒿素的結構。這是一個罕見的含有過氧基團的倍半萜內酯結構，而且，這個藥物的分子中不含氮，突破了60多年來西方學者對“抗瘧化學結構不含氮(原子)就無效”的醫學觀念。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中，奠定了今後所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。

1978年11月，全國“523”領導小組召開青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會，宣告了青蒿素的誕生。從藥材篩選、有效成分提煉、臨床實驗、結晶獲取、結構分析、人工合成直至新藥研發，青蒿素的發現發明過程猶如眾多科研人員環環相扣的接力賽，每一棒都功不可沒。

美國拉斯克獎將青蒿素列為“20世紀後半葉最偉大的醫藥學創舉”，獎杯頒給了青蒿素的第一個發現者屠呦呦。這也是所有參與“523任務”的科研工作者的榮譽。青蒿素是舉國體製的產物，但其間每一位科研人員的努力都不可磨滅。

圖三：1974年的青蒿研究任務與分工。

集體署名

1976年時，“523任務”項目組科學家得到了一條讓他們倍感緊迫的消息：南斯拉夫植物化學家也正在從蒿屬植物中分離青蒿素的類似物質。事後證明，這不過是一個插曲，南斯拉夫科學家從黃花蒿中分離出的是青蒿乙素。屠呦呦在1972年提取“青蒿素Ⅱ”時，也同時獲取了這種物質，已被認定是對瘧疾無效且有毒的。但在當時，國外進行的類似研究卻讓中國科學家感到了緊張，如果外國人搶先發表了論文，那麼青蒿素的發明人必然旁落。

此時，中國的青蒿素完成了化學結構的測定，後續的研究和衍生藥物的研發正在開展，但已經確認青蒿素是新一代的抗瘧活性化合物。確保中國第一個發明了青蒿素、為祖國爭光，成為當時科研人員的第一選擇。很快，中國科學院院報《科學通報》發表了論文，公開了青蒿素化學結構。論文署名“青蒿素結構研究協作組”——“523任務”科研團隊臨時確定的“筆名”。

1978年5月，“青蒿素結構研究協作組”又和中科院生物物理研究所聯合署名，發表了青蒿素結晶立體絕對構型的論文。隨後，參與“523任務”的國內科研機構的論文也開始一篇篇發表。

同樣時代特征鮮明的是，這篇在青蒿抗瘧研究上取得關鍵性突破的報告，並沒有以個人署名的論文形式發表，而是迅速而自主地變成了集體的財富。那時，中國的科研工作普遍采用“大科學計劃、大協作”模式，個體的成果和貢獻，都由集體共享，協作攻關，凝聚成集體的成就。

那個時代最顯著的科研成果“兩彈一星”是如此，青蒿素的研究亦是如此;屠呦呦是如此，參與“523任務”的其他科研人員亦是如此。每一步抗瘧疾藥物研究的成果，都像接力棒一樣在“523”科研團隊中傳遞著，繼續著先行者的成功，規避著先行者的失敗。

那時候，中國的科學家們對知識產權的概念還基本處於“集體無意識”的階段，國家更沒有健全的知識產權保護製度。對青蒿素這樣重大的發明，竟沒有一個人想到注冊專利。沒有人意識到，這種沒有知識產權保護的成果公開，卻讓中國發明的青蒿素“牆內開花牆外香”，幾乎成了外國製藥企業的“免費午餐”。

青蒿素治療瘧疾的科研成果，很快引起了世界衛生組織(WHO)和國外機構的注意，它們開始跟蹤搜集我國青蒿素信息。而中國與WHO進行的青蒿素項目合作，最終無果而終。但在國際醫藥市場上，青蒿素類藥物已經開始作為抗瘧疾特效藥大行其道。我國製藥企業雖然生產了青蒿素產品，但因為生產條件未達國際GMP標準等原因，中國的青蒿素類抗瘧藥物一直難以走出國門。在WHO采購的青蒿類產品名單裏，很長時間裏都沒有中國企業的名字。

圖四：屠呦呦提供的藥物篩選名單。

青出於藍

青蒿素是“523任務”最重大的科研成果，但“523任務”取得的成果絕不僅此而已。原“523任務”全國領導小組成員李衛國(化名)告訴記者，“523任務”的成果彙編摞在一起能有幾尺厚，具備國內外先進水平的科研成果總共有89項，除了以青蒿素為代表的中醫藥研究，還有數十種驅蚊滅蚊藥物和方法。

現在人們使用的驅蚊藥就有從中衍生過來的。瘧疾預防藥物成功研發並得到應用，惡性瘧疾的臨床救治方法確立並完善，瘧疾免疫的病理、藥理研究，乃至係統科學的瘧疾防治方法，都可以說出自“523任務”之功。

“文化大革命”結束後，中國各項工作開始走上正軌，再加上越南戰爭也已經結束，“523任務”這樣富有時代特色的名稱也退出了曆史舞台。由於該項目最大的成果是發明了青蒿素，中國青蒿素指導委員會開始代行其責，統一領導青蒿素後續研究和衍生藥物的開發、實驗、推廣。

當年傳遞了青蒿素化學結構過氧基團“接力棒”的李英，在1977年成功研製出了青蒿素的第一個衍生物——蒿甲醚。蒿甲醚的接力棒後來又傳到了解放軍軍事醫學科學院研究院周義清領銜的課題小組。1990年，周義清科研小組完成了蒿甲醚和本芴醇複方抗瘧新藥的研發。蒿甲醚和本芴醇都是我國科研工作者開發出來的抗瘧疾藥物，它們構成的複方是抗瘧疾藥物的又一個重大突破。

已經75歲的李國橋，至今仍不斷行走在非洲、東南亞的瘧疾疫區，把中國的抗瘧疾藥物和治療方法，帶給世界上最需要的人。他開發出數種抗瘧疾藥物配伍治療方法，被讚比亞疫區人民稱為“我們的福音”，他被印度、柬埔寨等數個國家政府授以勳章……

已經72歲的李英，在青蒿素研究的熱潮退去後仍選擇堅守，目前在青蒿素的其它生物活性研究方麵，則已從抗瘧擴大到抗血吸蟲病及其它寄生蟲病、抗腫瘤、免疫抑製等多個領域。她最新開發的一個青蒿素類免疫抑製候選藥的臨床前研究基本完成，有望進入一期臨床試驗。

當年參與“523”任務的人，基本都已進入耄耋之年，為此付出了畢生的心血。提煉青蒿素的屠呦呦、羅澤淵，臨床上驗證青蒿素抗瘧功效的李國橋，改造青蒿素分子結構並合成蒿甲醚的李英和她的同事們，率先研製複方蒿甲醚的周義清等，都值得被曆史銘記。

(本文內容主要摘編自《中國之蒿：屠呦呦和“523任務”》，2011.10.25 《北京日報》17、20版，有刪節;圖片來源：黎潤紅《“523任務”與青蒿抗瘧作用的再發現》，2011年中國科技史雜誌第4期;黎潤紅、饒毅、張大慶《“523任務”與青蒿素發現的曆史探究》，《自然辯證法通訊》2013年第1期)

更多內容請點擊：2015年諾貝爾獎專題