在真核生物中，共價閉合的環狀RNA(circular RNA, circRNA)是由前體mRNA反向剪接數千個基因的外顯子產生的。它們通常低水平表達，並經常表現出細胞類型特異性和組織特異性模式。鑒於circRNA的環狀構象與線性mRNA對應物的序列重疊，對它們(特別是它們的功能)的研究充滿挑戰性。

        在一項研究中，來自中國科學院和上海交通大學的研究人員發現大多數被研究的circRNA傾向於在分子內形成長16～26bp的不完美的RNA雙鏈體(dsRNA)。此外，circRNA優先結合dsRNA激活的蛋白激酶(PKR)，並且起著PKR抑製劑的作用。相關研究結果發表在Cell期刊上，論文標題為“Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity”。論文通訊作者為中國科學院生物化學與細胞生物學研究所的陳玲玲(Ling-Ling Chen)研究員、中科院-馬普學會計算生物學夥伴研究所的楊力(Li Yang)研究員和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的沈南(Nan Shen)研究員。

        這項研究還發現circRNA表達失調和PKR激活與一種稱為係統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)的自身免疫疾病有關。

        鑒於circRNA在正常條件下在被研究的細胞和組織中是穩定的，這些研究人員試圖確定它們是否能夠在某些類型的細胞應激下遭受降解。他們發現poly(I:C)和腦心肌炎病毒(EMCV)dsRNA都能夠在病毒感染時通過激活的RNase L觸發全局性的circRNA降解。

        有趣的是，雖然circRNA和線性RNA都被RNase L降解，但陳玲玲課題組的早期研究已表明新生circRNA的產生很少見。因此，從前體mRNA產生的新生circRNA的數量並不能夠克服早期先天免疫反應後RNase L在短時間內對它們的快速降解。這導致circRNA的全局性喪失和circRNA相關PKR的隨後釋放，因而允許PKR激活。

        PKR由dsRNA直接激活，並在對dsRNA的細胞質反應中起重要作用。為了了解circRNA如何與PKR結合並調節它的激活，這些研究人員對通過引物延伸與突變分析測試方法分析的選擇性2'-羥基酰化反應(selective 2'-hydroxyl acylation analyzed by primer extension and mutational profiling, SHAPE-MaP)進行了優化，發現大多數被研究的circRNA傾向於形成長16～26 bp的不完美的RNA雙鏈體，所形成的RNA雙鏈體在細胞中作為PKR抑製劑發揮作用。這表明RNase L對circRNA的大量和快速降解是PKR在先天免疫反應早期階段的激活所必需的。

        對來自係統性紅斑狼瘡患者的細胞的進一步研究顯示了下降的circRNA表達、自發的RNase L活化和增加的PKR激活。它還發現在來自係統性紅斑狼瘡患者的細胞中，circRNA的過表達強有力地降低了異常的PKR級聯激活。