近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，研究者Dong等人利用單粒子冷凍電鏡技術(cryoEM)在3.7A的分辨率下解析了人類TCR的結構，此前研究人員並未在高分辨率下對TCR的結構進行解析;在超過35年的時間裏，研究人員一直知道，每種TCR(αβTCR)是一種蛋白複合體，8個蛋白能夠形成TCR，其中6個蛋白統稱為CD3，當TCR被激活時其能在信號傳輸過程中發揮作用，CD3包括CD3ε和CD3δ異質二聚體(CD3εδ)、CD3εγ和CD3ζζ，形成TCR的另外兩個蛋白則是TCRα和TCRβ，其能夠形成一種配體結合的異質二聚體，即TCRαβ，其能識別與另一個細胞表麵MHC(主要組織相容性複合體)分子相結合的肽類(一種稱之為pMHC的組合)，TCRα， TCRβ， CD3δ， CD3ε和CD3γ包括胞外域、連接肽區、跨膜區和胞質尾部。

        每個人機體中許多T細胞都攜帶有相同類型的CD3蛋白，但TCRα和TCRβ卻擁有者與T細胞不同的可變結構域，不同的T細胞擁有獨特的能力，能夠在pMHCs中識別抗原肽。關於單個TCR組件的結構和功能目前研究人員已經知道了很多，但理解完整的TCR結構或許能為研究人員提供新的見解。

        文章中，研究者Dong在培養的細胞中對TCR蛋白進行了共表達，這些蛋白能夠組裝成為TCR複合體，研究者將該複合體進行了分離，並通過化學交聯的方法使其穩定下來，並使其能在鄰近的蛋白質之間形成永久的鍵，這種方法就能夠幫助作者獲取結構數據;基於可變CD3二聚體和TCRαβ胞外域之間有限的互作表麵，可替代的TCR構象或許就會存在，而用於獲取cryoEM數據的交聯過程則會對結構可變性產生壓力。

        由TCRαβ異二聚體形成的成對可變結構域位於TCR的中心，即距離細胞膜最遠的細胞外區域(如圖所示)，用於結合pMHC的可變結構域表麵的定向方式與TCR在抗原識別過程中作為機械傳感器以方向選擇性方式發揮作用的觀點是一致的，由於各向異性的特性，其僅在一個方向上會結合其配體。

        TCR的另外一個顯著特點就是其胞外結構域的混合物，其由TCRα和TCRβ組成，此外還有CD3εγ和CD3εδ的胞外域，以及CD3ζζ的短胞外區段;研究者表示，跨膜螺旋主要在洋地黃皂苷清潔劑中處於平行方向，洋地黃皂苷清潔劑用來替代細胞膜的脂質從而進行蛋白質的溶解和成像，目前研究者無法獲取TCR蛋白細胞質尾部的結構信息，其中包括在T細胞激活期間對信號轉導非常重要的CD3區域，這或許是因為在缺乏正常細胞膜脂質的情況下，這些區域具有較高的構象靈活性所致。

        研究者Dong等人獲取的結構引人注目的原因有很多，首先研究者將以前使用的X射線晶體學所獲得的TCR組分結構與其結構進行對接，CD3εδ和CD3εγ的胞外域相對於TCRα和TCRβ的位置與此前所獲得的結構一致;此外，在跨膜區域中，TCRαβ異二聚體中的堿性氨基酸殘基與CD3蛋白中的酸性氨基酸的緊密並置，這就支持了早期研究者提出的想法，即這種相互作用可能有助於進行跨膜螺旋的定向作用。

        研究者指出，當力施加到TCR讓時所發生的亞單位重排或許會促進CD3二聚體的解離，從從CD3ζζ開始或許有助於T細胞的活化，研究者所揭示的結構證實了CD3ζζ的解離的確會引發跨膜區TCR結構的改變。研究者Dong的研究結果為科學家們後期深入研究奠定了基礎，鑒於TCR在理解免疫細胞功能和在免疫療法中使用利用T細胞來治療癌症的重要性，關於TCR結構的信息或許能幫助研究者重新改善對TCR的設計，研究者希望後期能通過更為深入的研究在開發高質量TCRs用於臨床中取得重要進展。