2015年美國《肝髒病學》(Hepatology)雜誌第61卷第5期發表2篇關於聚乙二醇幹擾素與核苷(酸)類藥物聯合治療的論文，並發表意大利米蘭大學蘭佩蒂科(P.Lampertico)教授同期述評“慢性乙型肝炎治療的皇家婚禮：富國和窮國對聚乙二醇幹擾素與核苷(酸)類藥物聯合治療的認識”(詳見下文“鏈接”)。該述評對目前我國修訂慢性乙型肝炎(CHB)指南具有重要參考價值。為便於讀者全麵、深入理解該治療方案，本刊特邀北京大學醫學部莊輝院士撰寫評論文章，於D1版刊出。
慢性乙肝治療的“皇家婚禮”
慢性乙肝治療的“皇家婚禮”是指幹擾素(IFN)和核苷(酸)類似物(NUC)聯合或序貫治療，主要有以下3種治療策略。
IFN和NUC同時開始聯合治療策略
IFN和NUC同時開始聯合治療策略：兩藥自始至終聯合治療;或兩藥開始時聯合治療，爾後NUC單藥治療或IFN單藥治療(圖1)。
至今有7項此類治療策略的研究報道，結果表明，IFN(PEG-IFN)聯合NUC治療的療效優於NUC單藥治療，但與IFN(PEG-IFN)單藥治療的對照組無顯著差異。在上述研究中，作為NUC的拉米夫定(LAM)或恩替卡韋(ETV)療程較短，僅為1~2年，因此，難以確切評價其療效。
開始時用NUC治療，爾後加用或換用IFN序貫聯合治療策略
在NUC全程治療中，加用IFN治療;或開始時用NUC治療、爾後序貫NUC和IFN聯合治療，或換用IFN單藥治療，或IFN和NUC聯合治療一段時間後，再換用IFN單藥治療(圖2)。
國內外已報道8項此類治療策略研究，結果表明，開始用NUC治療，爾後加用或換用IFN(PEG-IFN)治療優於NUC單藥治療，但與IFN(PEG-IFN)單藥治療的對照組無明顯差異。在上述研究中，LAM和ETV療程也相對較短，僅為1~2.5年，且IFN(PEG-IFN)單藥治療停藥後未進行較長時期隨訪，難以確定IFN和NUC聯合或序貫治療的療效。
開始時用IFN治療，爾後加用或換用NUC治療策略
在IFN全程治療中，加用NUC治療;或開始時用IFN治療，爾後序貫NUC和IFN聯合治療，或換用NUC單藥治療，或IFN與NUC聯合治療一段時間後，再換用NUC單藥治療(圖3)。
至今共4項應用此策略治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的研究報道，結果表明，開始時用PEG-IFN治療、爾後加用NUC治療組的療效似優於PEG-IFN單藥治療。但我國謝青教授的研究和NEED研究的結果表明，兩組療效相似。另有4項應用此策略治療HBeAg陰性慢性乙肝患者的研究表明，開始時用PEG-IFN治療、爾後加用NUC治療的療效與PEG-IFN單藥治療無差異。
“皇家婚禮”尚須延期推薦
所有這些研究提示，開始時用NUC治療、爾後加用或換用IFN治療的療效似優於NUC單藥治療，結果令人鼓舞。但開始時用IFN治療、爾後加用或換用NUC的療效與IFN單藥治療相似。由於有些研究無IFN單藥治療對照;NUC單藥對照組療程較短;對IFN單藥對照組停藥後未作較長時期隨訪，因此，目前對IFN和NUC聯合或序貫治療的療效是否確實優於單藥治療，尚難定論，仍需作進一步研究。
ETV和替諾福韋酯(TDF)治療可長期抑製乙肝病毒複製，對預防慢性乙肝並發症和提高患者的生存率非常成功，獲得低的HBsAg水平或HBsAg消失是否確可進一步降低慢性乙肝並發症和提高患者的生存率，尚缺乏循證醫學證據。同時，為了增加有限的低HBsAg水平和HBsAg消失患者的比例，需要付出較大代價，如副作用、增加治療和監測費用等，是否符合成本效益需進一步研究。此外，IFN和NUC如何聯合，如何序貫，如何換用或加用，多長療程，NUC如何選擇等也需深入研究。因此正如我國2015年版慢性乙肝防治指南所指出，NUC和IFN聯合/序貫方案的療效及成本效果尚待研究。
■鏈接
P.Lampertico教授：對聚乙二醇幹擾素與核苷(酸)類藥物聯合治療的認識
由於未證實口服核苷(酸)類似物(NUC)與聚乙二醇幹擾素(Peg-IFN)聯合治療的療效優於單藥治療，因此，目前國際指南未推薦聯合治療。Peg-IFN與NUC聯合治療有不同方案：初治患者一開始即聯合治療(denovo)，或經治患者加用(add-on)或換用(switch-to)藥物治療。聯合治療的目的也不同：(1)提高NUC應答;(2)提高IFN應答。
基於提高NUC療效的研究及局限性回顧以提高強效、高基因屏障藥物(如ETV和TDF)療效的研究，其研究的主要問題是停藥標準，而不是提高療效。但僅為減少NUC療程從數年縮短至幾年需要花多少錢?為達到HBsAg水平更快下降，患者願意麵對多少副作用?正在這些隻是為縮短NUC療程的新策略中，有多少是為因報銷原則、價格和依從性等目前NUC療程有問題的國家考慮的?
基於提高IFN療效的研究及局限性最近有兩項旨在提高病毒學應答率的研究，其中一項為NEED的研究，另一項為初治患者Peg-IFN和NUC聯合治療(denovo)研究。但上述2項研究存在如下問題：①方法學問題，如研究設計欠佳、樣本量小、治療終點欠妥;②該2項研究的目的是為提高停藥後持久免疫控製，但聯合治療並未提供較Peg-IFN單藥治療更高的療效。
總之，雖然從生物學和臨床考慮，縮短NUC療程的任何新治療策略均非常歡迎，但重要的是不要忘記，ETV和TDF長期抑製病毒複製對提高患者的生存率非常成功，並不需要達到低的HBsAg水平或HBsAg消失。關鍵點是：低的HBsAg水平或HBsAg消失不是預防並發症和延長乙肝患者生存所需要的終點。乙肝功能性治愈，其定義是HBsAg消失或停藥後達到免疫控製，這確實是非常令人向往的終點，在幾年前根本不敢夢想。但根據HBV生活史的生物學考慮，乙肝功能性治愈不易達到。同時，為獲得低的HBsAg水平或HBsAg消失，需要支付附加值、副作用、費用和監測的開支，這對於一些患者和/或者一些國家確實費用太高，這些國家未解決的主要緊迫問題是控製病毒複製，而不是發展NUC治療新的停藥原則。
