我國2010版《慢性乙型肝炎防治指南》對於經過規範的普通幹擾素(IFN)α或聚乙二醇幹擾素(PEG-IFN)α治療無應答的慢性乙型肝炎(CHB)患者的治療的推薦意見為：“若有治療指征，可以選用核苷(酸)類藥物(NA)再治療”。但2010版指南對於該類患者的治療指證、治療時機和NA藥物選擇都未給出明確建議。同時，對PEGIFN療效不佳的患者進一步的處理未涉及。

        關於聯合治療，2010版指南僅在“核苷(酸)類藥物耐藥的預防和治療”第三條提到：對合並人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、肝硬化及高病毒載量患者，宜選用強效低耐藥的藥物或盡早采用無交叉耐藥位點的NA聯合治療。

        核苷(酸)類似物單藥治療部分應答患者序貫或聯合PEGIFN的建議

        山東省立醫院感染性疾病科 李菲菲 李濤 任萬華

       修改建議

        對應用NA達到部分應答患者，序貫PEGIFN或聯合PEGIFN可提高乙肝e抗原(HBeAg)血清轉換率甚至乙肝表麵抗原(HBsAg)血清轉換。對於NA治療後HBsAg定量水平較低者(如HBsAg3000IU/ml甚至IU/ml和HBeAg低水平或陰轉的患者定義為NA治療達到部分應答患者。

        修改依據

        幹擾素與NA抗病毒作用機製不同並具有一定的互補性，使得NA經治患者采用幹擾素序貫治療成為近年來CHB治療領域的重要探索。越來越多的循證醫學證據表明，NA換用PEG-IFNα有機會實現更高的治療目標和降低停藥後的複發率。陳(Chen)的一項隨機開放的臨床研究結果顯示，對於恩替卡韋(ETV)治療96周以上獲得病毒學應答但HBeAg仍陽性的患者，給予PEG-IFNα序貫治療48周，與繼續恩替卡韋治療的患者相比，HBeAg消失率(40.7%對16.7%)、HBeAg血清學轉換率(37.0%對13.3%)和HBsAg消失率(7.4%對0)獲得顯著提高。寧(Ning)等的OSST研究發現：對於ETV長期治療已實現持續HBVDNA抑製並獲得HBeAg消失且HBsAg換用PEGIFNα治療可獲得更高的HBsAg清除率。

        綜上，對於經NA治療後未獲得滿意應答的患者，序貫PEG-IFNα治療，不僅可提高HBeAg血清學轉換率、降低HBsAg水平，甚至提高HBsAg血清學轉換率;但需考慮到序貫治療費用較高，且NA序貫PEG-IFNα過程中理論上存在病毒學反彈、甚至肝炎暴發的風險，因此該方案的調整應掌握好適用人群。

        幹擾素治療應答不佳患者如何加用或序貫核苷(酸)類藥物治療

        山東省立醫院感染病疾病科 李婕 任萬華

        修改建議

        建議2015年版慢性乙型肝炎指南對規範幹擾素無應答者的治療推薦意見為：“若有治療指征，可以選用高效、低耐藥的核苷(酸)類藥物再治療”。對PEG-IFN療效不佳的患者建議，增加：“在IFNα抗病毒治療過程中，治療24周時HBsAg定量值與基線比較下降1lgIU/ml或HBsAg水平>20000IU/ml的患者為應答不佳患者，建議聯合或換用強效、低耐藥核苷(酸)類藥物”。

        修改依據

        ①IFNα與NA治療乙肝病毒(HBV)的靶點和機製不同，前者所致的細胞免疫改變可能會提高機體對後者的應答，兩者聯合或序貫應用有協同作用，可提高抗病毒治療的應答率。目前有多種IFN與NA序貫治療方案正在進行不同階段的研究，國內外多項研究表明：IFN後序貫NA的治療的持續病毒應答(SVR)和HBeAg血清學轉換率均優於單藥治療組。但現有關於IFN應答不佳的優化治療主要來源於回顧性的研究結果，尚缺乏隨機、大樣本、多中心、前瞻性研究證據。②我國《幹擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》推薦以HBsAg定量為指導的應答指導治療(RGT)策略。在抗病毒治療過程中，根據治療早期HBsAg水平動態變化，可將受治者分為應答良好者與應答不佳或無應答者。應答良好定義為治療24周時HBsAg定量值與基線比較下降>1lgIU/ml，反之，為應答不佳。對PEG-IFN治療24周時應答不佳者，建議聯合或換用NA。③2013年英國國立優質衛生保健研究所指南要求根據治療24周HBsAg與HBVDNA變化情況判斷PEG-IFNα-2a療效，調整治療方案。

        幹擾素聯合核苷(酸)類似物治療的修改建議

        首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病中心 謝雯

        修改建議

        在2010版指南中，涉及到聯合抗病毒治療的內容較少，對現在臨床上的抗病毒治療方案缺乏指導意義。由於此前兩版指南對聯合抗病毒治療均相對保守，故而我國慢性乙型肝炎(CHB)的幹擾素聯合核苷(酸)類藥物(NA)抗病毒治療的探索滯後。

        建議修改如下：慢性乙型肝炎患者如有抗病毒治療指征，且無幹擾素治療禁忌證，希望短期內可停用藥物的患者，可以考慮初始幹擾素聯合核苷(酸)類藥物治療方案。

        修改依據

        馬塞林(PatrickMarcellin)等在2014年美國肝病學會(AASLD)年會上報告，國際多中心隨機對照研究顯示，740例非肝硬化慢性乙型肝炎患者，58.4%係HBeAg(+),平均年齡37歲，74.9%係亞裔，HBV基因分型(A、B、C、D、E-H)分別是8.2%、27.3%、42.3%、20.8%和1.1%，隨機按照1：1：1：1比例分組，分別接受TDF+PEG-IFN48周(組A)，TDF+PEG-IFN16周後續以TDF32周(組B),TDF48周(組C),PEG-IFN48周(組D)治療，48周時分析顯示，186例TDF+PEG-IFN治療48周的組A患者HBsAg陰轉率7.5%，餘組B、組C、組D的陰轉率分別是3.0%，0.0%、2.4%，組間比較具有顯著性差異。HBVDNA比例在組A、組B、組C及組D分別是69.2%、71.2%、60.5%及20.8%。HBsAg消失者中73%為基線HBeAg(+)者。研究提示，慢性乙型肝炎患者TDF聯合PEG-IFN抗病毒治療48周,HBsAg陰轉率顯著高於TDF或PEG-IFN單藥抗病毒治療。且聯合治療組的不良反應發生率未見增加(Hepatology2014：294)。

        此外，我國任紅教授及謝青教授等發表的相關文獻也支持幹擾素聯合核苷(酸)類似物治療患者有更多獲益。

        因此，建議對聯合抗病毒治療給予關注，並支持探索，以期獲得更多的循證醫學證據。