基於美國藥物性肝損傷網絡，將繼續探索疾病診斷和管理方法
訪美國DILIN主席、北卡羅萊納大學藥物安全科學研究所主任保羅·沃特金斯(PaulWatkins)教授
保羅·沃特金斯(PaulWatkins) 教授
6月，《胃腸病學》(Gastroenterology)雜誌發表了基於美國藥物性肝損傷網絡(US-DILIN)數據庫的前瞻性研究(詳見D1版)，該研究總結了899例藥物性肝損傷患者的特點及預後，是迄今為止納入分析的最大DILI患者人群。為此，我們特別連線該研究團隊負責人、美國DILIN主席PaulWatkins教授，就DILI研究現狀和發展方向等話題進行采訪。
DILI患者臨床特征美國DILIN始建於2004年，為除對乙酰氨基酚之外藥物引發肝損傷患者的登記係統和組織庫。此研究描述了登記係統中被明確評估伴有DILI的前899例患者的臨床特征。這是迄今為止納入分析的最大DILI患者人群。
盡管大部分DILI患者都將恢複，但約有1/6的患者將在停用所涉藥物後6個月內繼續存在肝損傷。對於臨床醫生，這是一項重要的觀察結果。由於既往臨床醫生在發現類似現象(在停用所涉藥物後6個月內繼續存在肝損傷)後，往往會假定患者存在其他導致肝損傷的原因，並開始不必要評估。
研究亦提示，約1/10的DILI患者將死亡或接受肝移植，向臨床醫生提示了DILI的潛在嚴重性。對於既往存在病毒性肝炎等肝髒疾病的的患者，DILI病情更為嚴重，並可使死亡或肝移植率顯著升高。另一項重要觀察結果是少數藥物(米諾環素和呋喃妥因)甚至可在應用1年後引發DILI，可能原因是患者通常間斷服用此類藥物或某些患者存在易感因素的變化。
基於DILIN的未來研究計劃DILIN將繼續監測美國DILI病因變化。例如，目前約20%的DILI患者病因為草藥和膳食補充劑，而在DILIN建立的首個5年內納入的可歸咎於草藥和膳食補充劑的DILI病例不足10%。
DILIN還將繼續在患者中確定遺傳易感因素，但截至目前結果多少有些令人失望。因此，DILIN目前正在DILI事件期間采集多次血樣，以幫助發現和確認新型非基因血液檢測方法(生物標誌物)，以改善DILI診斷和管理。
中美學者在DILI領域的合作方向我認為在DILI患者中尋找遺傳和非遺傳生物標誌物為重要研究領域之一，美國和中國DILIN應在此方麵進行合作。
在DILI治療領域的臨床研究，中國已處於領先地位，並將繼續發揮重要作用。而在美國，此類試驗難以實施，原因在於目前無製藥公司為此目的研發藥物。
最後，鑒於草藥應用日趨頻繁，中國學者可以率先開展該領域的基礎和臨床研究，美國DILIN也渴望能就此與中國DILIN展開合作。
積極開展前瞻研究，更好認知藥物性肝損傷
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 茅益民
茅益民 教授
複雜的藥物種類、可能導致的不同肝損傷類型和人群的異質性，決定了針對藥物性肝損傷(DILI)的研究充滿挑戰。
盡管全球範圍內探尋DILI生物標誌物的研究方興未艾並取得一定進展，但迄今為止，尚未發現特異性的DILI診斷標誌物，了解到的遺傳和非遺傳背景相關的風險因素，僅發現與某些特定藥物相關，而無法解釋所有藥物引起的DILI。更何況，目前的研究進展與其真正轉化成為臨床實踐(疾病預測、診斷和評估)尚有距離。因此，在人群中預測不同藥物導致的DILI或嚴重DILI的發生，並判斷其預後，仍是臨床棘手問題。
今年6月，發表於Gastroenterology的來自美國藥物性肝損傷協作網絡(US-DILIN)開展的一項前瞻性研究，解答了幾個關鍵的臨床問題：①與無肝病基礎DILI患者相比，原先存在肝病基礎的DILI患者肝損傷有更為嚴重的趨勢(但無統計學差異，P=0.09)，而且死亡率顯著增高(16%對5.2%，P<0.001);②存在肝病基礎的DILI患者，阿奇黴素占較高比例;③短潛伏期(<7天)和長潛伏期(>365天)DILI患者的臨床結局並無差異;④65歲以上的年老患者更易發生膽汁淤積型損傷，但死亡率和需接受肝移植治療的比率卻與65歲以下年輕患者無差異;⑤伴有嚴重皮膚反應的DILI患者死亡風險更高。
這項包括了899例患者的研究是DILI領域迄今樣本量最大的前瞻性研究，對我們更好地了解有肝病基礎、不同潛伏期、年老和伴隨皮膚反應DILI患者的可疑藥物、臨床特點、預後等提供了重要有價值的信息，對指導臨床實踐具有重大的意義。
但應該注意到，這項研究為一隊列研究，盡管總體樣本量較大，但針對上述每一因素的數據分析仍缺乏充足樣本量的對照，而且涉及的導致肝損傷的可疑藥物較多，缺乏均一性。因此，對其結果的解讀和外推仍應謹慎。
值得一提的是，這項大規模前瞻性研究的開展，得益於10年前US-DILIN啟動的DILI注冊和生物樣本庫構建打下的紮實基礎。因此，舉全國之力，構建DILI臨床信息和樣本相匹配的標準化資源庫，對開展DILI領域的研究具有重要戰略意義。
值得慶幸的是，國內學者也早已關注到DILI資源庫構建的重要性，在科技部“十二五”重大專項的支持下，已完成了以Hepatox網絡平台(www.hepatox.org)為基礎的中國DILI數據庫和樣本庫的構建，目前基於此平台開展的DILI幹預性研究取得一些成果並獲得了國際的關注。而且，包括全國31個省市超過200家綜合性醫院參與的中國大陸綜合性醫院DILI流行病學及診療現況的回顧性研究正在順利開展，預計2015年我國還將開展一係列的DILI前瞻性研究。期待更多針對DILI的研究能為我們打開了解DILI之門。
