乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的全球健康問題。據世界衛生組織報道，全球約有20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者。我國是世界上HBV感染人數最多的國家，慢性HBV攜帶者高達1.2億，其中慢性乙型肝炎患者約3500萬人，部分甚至反複不愈，演變為重症肝炎、肝硬化、肝癌等諸多嚴重肝病，甚至導致患者死亡。與龐大患者群不匹配的是，我國慢性乙型肝炎診治存在許多不規範之處，早年數據提示我國慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療的比例僅在20%左右，近年調查發現抗病毒治療比例雖已達30%~80%左右，但部分患者對長期抗病毒治療的依從性仍差，常不規範停藥或者隨意換藥等，這說明我國慢性乙型肝炎診治還存在許多有待討論的問題。
優勢
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的優勢在哪兒?
正如國內外指南中所說，治療慢性乙型肝炎的主要目標是最大限度地長期抑製HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和減少肝細胞失代償、肝硬化、肝細胞癌及其並發症的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。目前慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化等，其中抗病毒治療是關鍵，隻要有適應證，且條件允許，就應進行規範的抗病毒治療。目前國內外公認有效的抗乙型肝炎病毒藥物主要包括核苷(酸)類似物和幹擾素，並各有優勢。
核苷(酸)類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點。人體內，核苷(酸)類似物經磷酸化成為三磷酸核苷類似物後，可以抑製病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，並與核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的複製受到抑製而發揮抗病毒作用。這類抗病毒藥物的優點是口服給藥、使用方便，抑製病毒作用強、起效快、不良反應少而輕微、價格便宜，可用於肝功能失代償者。
幹擾素是由人體細胞產生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用的糖蛋白，分幹擾素α、幹擾素β、幹擾素γ三型，其中幹擾素α有抗病毒作用。幹擾素的抗病毒作用主要通過幹擾素與細胞膜上的幹擾素受體結合，產生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑製病毒複製，同時還可增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力，增強抗病毒能力，對乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性慢性乙型肝炎患者的療效更顯著。幹擾素的優勢在於，療程相對固定、HBeAg血清學轉換率較高、療效相對持久、耐藥變異較少，在抗病毒的同時還可提高人體自身免疫力。
問題
抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎還存在哪些問題?
臨床上，雖然抗病毒藥物已得到廣泛應用，但在單用抗病毒藥物治療過程中仍存在一些問題，如停藥後的反彈、病毒變異耐藥及長期用藥帶來的不良反應等。
核苷(酸)類藥物治療乙肝e抗體(HBe)陽性與HBe陰性慢性乙型肝炎均有藥物劑量、療效的敘述，但總體上講，用藥周期長，有些患者可能需終身服藥;長期應用等可產生耐藥變異，必須在醫生指導下長期監測，這不僅增加患者經濟負擔，也增加治療難度;HBeAg血清學轉換率低，雖然可在短時間內使HBVDNA轉陰，但很難出現HBe消失或抗體形成的有利局麵，若要達到HBV表麵抗原轉陰更難;停藥後療效不夠持久，停藥後病情易反彈和複發等。因此，在服用核苷(酸)類抗病毒藥物時，需密切關注患者依從性問題，包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已了解隨意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。盡管核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好，但長期使用過程中應密切監測肝功能、腎功能、肌酸激酶或乳酸脫氫酶等，一旦出現不良反應，應及時停藥或采取相應措施。
幹擾素雖兼具有抗病毒和免疫調節作用，但其抗病毒作用相對弱，且副作用較多，包括流感樣症候群、一過性外周血細胞減少(主要表現為中性粒細胞和血小板)、精神異常、自身免疫性疾病、腎損傷、心血管並發症、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等。另外，幹擾素需要注射給藥，不良反應較明顯，不適用於肝功能失代償者。
由此可見，作為當前乙型肝炎抗病毒治療重要藥物之一的長效幹擾素，其總有效率僅為20%~40%，核苷(酸)類似物的耐藥性問題也成為亟待解決的臨床難題。慢性乙型肝炎的治療研究重點應主要在於提高現有藥物單藥或聯合方案的療效，並繼續研發和探索新型治療藥物。
探索
免疫調節劑胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的一些探索
由於HBV的清除最終要靠機體的免疫功能，因而免疫調節在慢性乙型肝炎治療中可能有其重要的地位。免疫調節治療有望成為治療慢性乙型肝炎的一個組成部分，但目前尚缺乏療效確切的特異性免疫療法。
胸腺肽是目前常用的免疫調節藥物，臨床應用的胸腺肽有生物製劑和人工合成2種，已在亞洲為主的30多個國家和地區使用。胸腺肽α1是含有28個氨基酸的人工合成多肽，具有多種生物學活性，可增強Th1應答、促進淋巴細胞成熟、增加T細胞功能、增加自然殺傷細胞介導的細胞毒作用。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，胸腺肽α1能增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對有抗病毒適應證，但不能耐受或不願接受幹擾素或核苷(酸)類似物治療的患者，如有條件可用1.6mg胸腺肽α1，每周2次，皮下注射，療程6個月。
臨床研究表明，胸腺肽α1可有效控製HBV感染，提高慢性重症乙型肝炎患者存活率，改善肝功能，在慢性乙型肝炎治療結束後，胸腺肽α1的病毒清除效應仍在積極積累增加，對慢性乙型肝炎有療效。1993年在美國進行的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效與幹擾素相近，但療效更持久。1998年一項納入98例患者的胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的臨床試驗表明，接受胸腺肽α1每周兩次1.6mg單藥注射治療，連續26周可以安全有效地阻止慢性乙型肝炎患者HBV的複製。
胸腺肽作為一種免疫調節劑，多項探索性研究發現胸腺肽α1聯合幹擾素、聯合阿德福韋酯或聯合泛昔洛韋等治療慢性乙型肝炎能顯著提高抗病毒的療效，安全性良好。根據文獻報道，除注射部位疼痛不適、僅個別患者出現過敏現象或發熱外，胸腺肽α1的副作用較少，也不會加重肝髒損害。2003年一項針對8項研究，共涉及583例患者的薈萃分析，對比了拉米夫定或拉米夫定聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎患者的療效，結果顯示聯合用藥組的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常化率(80.2%對68.8%，P=0.01)、病毒學反應率(84.7%對74.9%，P=0.002)和HBeAg血清轉化率(45.1%對15.2%，P<0.00001，圖)顯著優於單藥組。因此下一步的研究將主要針對胸腺肽α1與核苷(酸)類抗病毒藥物聯合治療展開，研究值得深入期待與探索。
