最近，《肝髒病學雜誌》（J Hepatol）在線發表了法國學者一項有關非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發病機製的研究。該研究顯示，在101例接受外科減肥手術治療的肥胖患者中，77%患有脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）占7.9%，肝纖維化占71%。研究者采用氧減指數（ODI）表示阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA）嚴重度，發現ODI與患者肝纖維化及NAFLD活動度評分（NAS）相關。這給我們帶來哪些啟示？

　　OSA和NAFLD在肥胖者均較常見，因此，OSA與NAFLD的關係日益引起研究者的關注。

　　胰島素抵抗可能介導缺氧對肝髒的損傷

　　人體研究提示，OSA及其缺氧相關並發症與NAFLD的進展相關。有學者對OSA大型隊列進行的研究顯示，嚴重OSA是獨立於體質指數（BMI）之外轉氨酶升高的危險因素。對部分肝功能異常患者進行肝活檢的結果顯示，NASH占67%，OSA與肝損傷嚴重程度、胰島素抵抗呈正相關。

　　事實上，OSA僅通過缺氧相關的胰島素抵抗即可介導NAFLD的發生。人體和實驗室研究均顯示，慢性間斷性缺氧與胰島素抵抗相關，持續氣道正壓通氣（CPAP）治療可改善動物對胰島素的反應。

　　法國的研究對慢性間斷性缺氧在NASH發病中的作用提供了進一步的證據。

　　缺氧直接作用脂肪組織

　　缺氧對脂肪組織的影響已逐漸引起關注。在OSA背景下，這一主題更加有趣，因為肝髒和脂肪組織的“交互對話”可能成為NAFLD發病機製的新途徑。代謝性脂肪組織可能通過分泌脂肪細胞因子如脂聯素、瘦素、腫瘤壞死因子α參與NASH進展。而在人體，CPAP治療已被證實可降低血瘦素水平。

　　OSA可能是NAFLD/NASH發生的重要因素。在NAFLD患者管理上，應關注不明原因轉氨酶升高者的OSA；應在NASH患者中評估OSA的發病率和影響；須進一步研究CPAP治療對NASH患者肝損傷的改善作用。CPAP可能為NASH治療注入新活力。

　　■專家點評

　　令人耳目一新的研究

　　浙江中醫藥大學附屬杭州第六醫院 施軍平 荀運浩

　　眾所周知的“二次或多次”打擊學說、脂毒性假說及多重因素並行打擊學說等僅能部分解釋NAFLD病情，在此基礎上提出的治療策略也並未獲得預想的療效。

　　目前的關鍵問題是如何解釋一些患者僅表現為單純脂肪肝，很少進展，而另一些則易進展為NASH甚至肝纖維化/肝硬化。

　　持續間斷缺氧似可直接引起肝脂肪變

　　法國學者的研究評估了OSA與NAFLD組織學變化間關係，同時觀察全身慢性間斷性缺氧（CIH）對皮下和網膜脂肪組織及巨噬細胞浸潤的影響。他們發現CIH僅與肝髒炎症和纖維化相關，而與巨噬細胞浸潤無關。

　　該研究顯示，CIH的作用不僅獨立於BMI，似乎也與體脂分布、皮下和網膜脂肪組織炎症無關。這提示CIH似乎可以單獨導致肝脂肪變，但對肝髒和脂肪組織炎症反應的“貢獻”並沒有那麼大，或者至少CIH促進NASH進展的機製並非完全由脂肪組織炎症介導。

　　缺氧就是導致NAFLD的直接殺手嗎？

　　盡管CIH可通過促進脂肪肝形成的基因如PETN、SREBP-1c等以及進一步導致的胰島素抵抗引起肝脂肪變，但導致NAFLD發生的主要因素並不明確，因為OSA、NAFLD都是肥胖的並發症，CIH往往繼發於OSA，是果而非因。

　　還應當關注的是，伴隨NAFLD的CIH是否對肝髒或其他髒器的進一步損傷有協同作用。

　　哪些NAFLD患者對缺氧更敏感？

　　該研究提示，相對於脂肪組織，肝髒尤其是脂肪變的肝髒對缺氧更加敏感，在此基礎上繼發的線粒體功能受損、細胞凋亡可誘發肝髒炎症反應和纖維化，可能是“二次打擊”的主要因素。

　　動物研究顯示這種協同隻發生在某些敏感動物中。但我們仍不知道哪些NALFD患者是易感人群，還需要進一步的動態觀察研究。

　　此外，在中度肥胖甚或體重正常NAFLD人群中，OSA/CIH作用如何尚不清楚。在理論上，這些人群OSA的發病率相對較低，但NASH/纖維化是否成比例減少？即便是在病態肥胖人群中，以NAS評分判斷的NASH患者僅占7.9%，OSA/CIH的作用又如何來解釋？尚需要在更大規模的人群中去觀察。

　　OSA/CIH似乎預測NASH相關纖維化和心血管死亡的價值更大，CPAP治療能否改善肝髒組織學等值得進一步關注。但無論如何，這項研究為未來NAFLD治療帶來了“新鮮空氣”。