2010版《慢性乙肝防治指南》（簡稱《指南》）在對慢性乙肝（CHB）抗病毒治療的建議中，首次納入了優化治療理念，並建議對耐藥患者應及時聯合治療，且應棄用序貫治療。隨後出台的《核苷類藥物聯合治療專家建議》（簡稱《建議》）進一步細化了聯合治療建議，為優化核苷類藥物（NA）治療CHB提供了具有高度操作性的權威參考。在近期的2011阿德福韋酯（賀維力，ADV）智囊團高峰論壇上，全國多位專家通過對1例NA治療24周應答不佳和1例聚乙二醇幹擾素（PEG IFN）治療應答不佳的CHB病例的精彩討論，對以ADV為核心的聯合方案在CHB臨床實踐中的重要性有了更深入的理解（圖）。現整理病例如下，以饗讀者。
病例一 24周應答不佳：早聯合、不序貫
病史概要
患者為56歲男性，因乏力、納差就診。3年前發現乙肝表麵抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗體（HBcAb）陽性，當時查丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常，未治療。本次就診查HBV DNA為5.6×107 copies/ml，查ALT為308 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為112 U/L。超聲檢查提示肝內回聲增粗增強，肝穿活檢病理提示為G3S2。
患者初始治療選用了拉米夫定（賀普丁，LVD）100 mg/d，治療24周複查HBV DNA為8.2×105 copies/ml，ALT為107 U/L。
此時如何處理，是等待還是積極幹預？
《建議》認為，應答不佳是指經過一定時間的抗病毒治療[LVD、替比夫定（LdT）和恩替卡韋（ETV）治療24周，ADV治療48周]後，患者HBV DNA下降超過2 log10 copies/ml，但仍高於國產試劑檢測下限（1000 copies/ml）。因此，該患者屬於應答不佳。
多項研究顯示，24周是應答不佳幹預的關鍵時機。早期應答不佳患者的遠期病毒學應答率低，耐藥率高。此時若不調整治療，則可能延誤病情甚至出現耐藥。因此，對該患者應及時調整方案，而不是等待至病毒學反跳或生化學異常時才給予挽救治療。
應如何調整治療方案？是序貫ETV等強效藥物，還是加用另一種NA聯合治療？
日本一項研究顯示，LVD應答不佳患者即使無耐藥發生，換用ETV後的病毒學應答率亦較低（50%），耐藥率較高（17%）並產生多重耐藥。而LVD加用ADV聯合治療可獲得滿意療效。2011年亞太肝病研究學會（APASL）年會發布的一項研究顯示，LVD 與ADV優化聯合治療48周時，82.9%的患者達到持續病毒學應答，ALT複常率為86.1%，HBeAg血清轉換率為16.6%。《指南》基於大量的循證醫學證據也指出， NA治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發生率，並強調治療早期病毒學應答的重要性，提倡根據HBV DNA檢測結果給予優化治療。總之，對24周應答不佳者，序貫治療因療效欠佳且有多重耐藥風險應予棄用；LVD聯合ADV可獲得較好療效並預防耐藥，不失為較好選擇。
遺憾的是，該例患者當時換用了ETV（0.5 mg/d）治療。治療至72周時複查ALT正常，複查HBV DNA水平為1.1×104 copies/ml。
此時如何調整治療？
可供選擇的策略包括ETV加量至1 mg、ETV聯合ADV、ADV聯合LVD、換用PEG IFN治療。
在作出下一步治療決策時，應綜合考慮療效、安全性、循證證據和費用等多種因素。
該患者年齡較大，感染時間較長，換用ETV治療24周後HBV DNA僅下降了1個對數級，提示可能存在預存耐藥，或LVD治療24周時可能已有耐藥。大量研究顯示，對耐藥患者采用加藥聯合治療的療效優於換藥治療。一項針對82例LVD難治性患者（24周時HBV DNA大於105 copies/ml或出現耐藥）的研究顯示，對於LVD治療24周應答不佳患者，序貫ETV治療即使劑量增至1 mg療效仍欠佳，累計治療148周時，HBV DNA水平低於檢測下限的比例僅為55%，3年累計耐藥率高達35.9%。中國頭對頭研究結果與之一致，其結果顯示，對LVD耐藥患者采用LVD與ADV聯合治療，其病毒學和血清學應答、發生病毒學突破及耐藥等均顯著優於序貫ETV（1 mg)或其他序貫方案。在安全性方麵，以LVD聯合ADV的循證證據最充分，研究顯示其安全性良好，無肌酐增高患者。且LVD與ADV聯合方案的日治療費用低於序貫ETV 1 mg和ETV聯合ADV治療。《指南》基於大量循證醫學證據明確推薦，對LVD耐藥患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用ADV聯合治療，抑製病毒更快、耐藥發生更少、臨床結局較好。
至於換用PEG IFN治療，因該患者為老年男性，非幹擾素的最佳治療人群，可能療效欠佳，因此不宜選用。
將患者的治療方案調整為LVD聯合ADV（10 mg/d）後，120周時複查HBV DNA為 100 copies/ml，ALT正常，HBeAg轉陰，並出現乙肝e抗體。
治療體會
對應答不佳的CHB患者應積極主動幹預，在臨床上，可根據24周的HBV DNA水平決定下一步治療方案；對應答不佳患者應盡早聯合治療，避免序貫。序貫治療後療效欠佳的患者仍可采用聯合治療方案。ADV與其他NA無交叉耐藥，是聯合治療的核心用藥。目前，LVD 與ADV聯合方案的循證證據最充分，可提高療效、減少耐藥且安全性良好，是應答不佳患者的良好選擇。
病例二 幹擾素治療應答不佳：聯合ADV
病史概要
患者為29歲男性，因乏力3個月、加重7天就診。既往體檢發現HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性，當時肝功能正常，未行治療。本次就診時查HBV DNA 為4.3×107 copies/ml，ALT為190 U/L，肝穿病理為G3S2。肝髒超聲檢查未見異常。接受PEG IFNα-2a（每周180 μg）治療，48周後查HBV DNA為1.3×105 copies/ml，ALT複常，HBsAg、HBeAg滴度下降，但HBeAg未消失。
此時如何處理？
可供選擇的方案包括繼續原治療、換用NA、聯合NA，及停藥。延續原治療進一步提高療效的可能性低且費用昂貴；完全停藥顯然也不合適，因無法保證後續療效，且患者最終達幹擾素治療停藥標準的可能性不大；而換用NA單藥治療因療效欠佳且現有循證證據較少，也非良好選擇。
NA與幹擾素聯合治療從機製看有較強互補性，幹擾素可發揮免疫調節作用，增強機體對病毒的應答，NA則可直接強效抑製病毒複製，二者聯用有助於提高療效。《慢性肝炎聯合抗病毒治療專家共識》建議，對幹擾素單藥治療無應答或應答不佳患者，可考慮聯合除LdT外的其他NA治療。
在幾類NA中，目前僅幹擾素與ADV聯合方案有充分的循證證據顯示其療效確切且安全性良好。研究顯示，PEG IFN聯合ADV治療48周，患者閉合環狀DNA（cccDNA）水平下降99%，HBsAg滴度下降72%。另有研究顯示，該聯合方案治療48周的HBsAg消失率和轉換率分別達22%和17%。近期北京佑安醫院的研究顯示，PEG IFN與AVD聯合治療96周，HBsAg血清轉換率為28%；另有研究顯示，該聯合方案較幹擾素單藥治療可提高HBsAg陰轉和血清學轉換率。《幹擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》（2010版）也明確指出，PEG IFN聯合ADV治療可降低肝細胞內cccDNA水平，提高HBsAg消失率和HBeAg血清學轉換率，可能的機製為，ADV起效較慢，其降低HBV DNA的速度與PEG IFN 激發的體內免疫程度相匹配，故療效疊加。在安全性方麵，PEG IFN聯合ADV治療方案的各種不良反應發生率與幹擾素單藥治療類似，未見肌酐升高報道。至於其他NA與PEG IFN聯合治療，或因臨床研究未提示可提高療效，或缺乏循證證據，或可能增加不良反應，故並不推薦。
該患者采用PEG IFN聯合ADV（10 mg/d）治療後36周時，檢測HBV DNA低於1000 copies/ml，HBeAg滴度降低，為0.633 S/CO。
此時是否可以停藥？
患者HBV DNA已陰轉且HBeAg消失，幹擾素療程達84周，但未達到《指南》推薦的停藥標準，不可能同時停用所有治療。先停用ADV因循證證據不足且ADV療程尚短，並不推薦。有研究顯示，ADV治療可耗竭細胞內的cccDNA，並降低HBsAg滴度，且臨床研究顯示，PEG IFN聯合ADV治療48周後停用PEG IFN，繼續ADV維持治療96周，療效可穩定遞增，HBeAg消失率、HBeAg轉換率、ALT複常率和組織學改善率均逐步增高。故先停用PEG IFN，繼續ADV維持治療為宜。
治療體會
PEG IFN治療48周後應答不理想患者麵臨多種選擇，其中，PEG IFN加用ADV可有效降低cccDNA，明顯增加HBsAg轉換率，療效肯定，值得推薦。PEG IFN聯合ADV治療獲得一定
