對乙酰氨基酚（APAP）是全球運用最廣泛的藥物之一，雖然其推薦治療劑量安全有效，但治療窗較窄。APAP的應用已成為西方國家發生藥物性肝損傷的主要原因，在美國、英國和澳大利亞，APAP是導致急性肝功能衰竭的主要原因（在美國，超過50%的急性肝功能衰竭由APAP所致）。臨床醫師應警惕APAP潛在危險，尤其在長期飲酒、有肝髒基礎疾病的患者中，更應謹慎。
臨床表現和病理特征
臨床表現
1. 臨床分期
在臨床上，APAP誘導的肝損傷常可分為4期。
Ⅰ期為藥物暴露後的數小時，患者主要表現為食欲下降、腹痛、惡心、嘔吐、乏力、出汗等急性胃腸道症狀。
Ⅱ期發生在用藥後24～48小時，該期患者通常無症狀。
Ⅲ期是明顯的肝損傷期，在用藥後2～5天，患者臨床生化指標改變，可出現嗜睡、黃疸和肝區壓痛。表現有急性肝功能衰竭（ALF）者多伴腦水腫，可因伴腎功能衰竭和多器官功能衰竭、膿毒血症等並發症而死亡。
Ⅳ期為恢複期，在用藥5～10天後，患者症狀改善。APAP過量患者的持續肝損傷少見，肝髒無基礎疾病者的肝生化指標異常多可恢複正常。
2. 生化學改變特點
藥物暴露後但未接受治療或延遲治療的患者，其生化學指標多顯著異常。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與天冬氨酸氨基轉移酶（AST）顯著升高，通常>10000 IU/L。
轉氨酶常在服藥24～36小時內開始升高，少數發生在用藥後8小時。峰值多在用藥後2～3天，7～10天可逐漸恢複正常。APAP肝損傷者轉氨酶升高程度在其他相關疾病（如缺血性肝病和病毒性肝炎）中罕見。
重症患者膽紅素水平可升高，典型表現為膽紅素峰值出現在轉氨酶升高後，在ALT、AST恢複階段，膽紅素仍可持續升高，但其峰值常低於病毒性肝炎、特異質性藥物反應和ALF患者。
肝功能受損時，凝血酶原時間（PT）延長，國際標準化比值（INR）升高。重症病例的INR可>10。在轉氨酶升高前，INR可能已增大，並出現不同程度的肝性腦病。
重症病例肌酐水平可升高。慢性飲酒可誘發腎功能損害甚至衰竭。半數並發Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病的ALF患者可發生急性腎衰竭，多伴酸堿平衡紊亂。
APAP引起的肝損傷特點是“超急性”生化學改變，ALT水平顯著升高，均值為4149 IU/L，最高的達26600 IU/L，而膽紅素水平僅有適度升高（平均4.5 mg/dl）。女性患者多見（74%），平均年齡為36歲。
表為APAP導致肝損傷的常見生化學指標變化特征。
盡管APAP中毒患者的生存率相對較高，但其引起的死亡例數最多。APAP的總攝入量和病情嚴重程度相關。
病理表現
APAP導致的肝組織學特征性改變是肝小葉中央（3區帶）的肝細胞壞死，部分重症病例可見亞大塊或大塊狀壞死。
細胞色素P450（CYP）2E1的表達集中在肝腺泡的3區帶，該部位穀胱甘肽較少。
APAP導致的肝細胞壞死過程通常可逆，不發展至纖維化。
APAP導致的藥物性肝損傷是一個複雜的過程。目前認為，當過量服用APAP後，在細胞色素P450（CYP）作用下，APAP轉化為N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI），導致穀胱甘肽耗竭及與蛋白質的共價結合，繼而導致自由基（包括氧自由基和氮自由基）增加。氧化應激增加可能與鈣離子有關，繼而啟動信號轉導途徑和線粒體膜通透性的轉換。線粒體膜通透性轉換導致進一步的氧化應激反應，線粒體膜電位下降，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成障礙，ATP耗竭，繼而引起細胞壞死。穀胱甘肽可阻斷APAP所導致的肝細胞壞死。
診斷與治療
診斷
有明確APAP暴露史，則診斷較容易，若有酒精中毒史、其他鎮靜藥物服用史及轉氨酶水平>1000 IU/L時，應謹慎診斷。對於轉氨酶水平升高者，詢問服藥史尤為重要。
APAP通常在用藥後4小時即可檢測到，但因用藥時間和出現臨床症狀時間間隔不準確，實際檢測受限。特異質藥物反應患者在用藥8～10天後才出現黃疸，而APAP患者膽紅素通常在服藥後1天就升高。APAP肝損傷還具有快速起病、迅速恢複的特征。
馬修—魯馬克（Matthew-Rumack）列線圖表曾被用於診斷並指導N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，也可用於評價ALT及AST超過1000 IU/L、未接受治療者的肝毒性程度。根據該列線圖，若血清APAP水平為300 mg/L，藥物暴露4小時，將有90%患者可能發生肝損傷；血清APAP水平為 200 mg/L，藥物暴露4小時，就應開始進行NAC的標準治療。
該列線圖的局限在於其僅適用於單次服用APAP患者，不適用於多次重複藥物暴露的人群，也不能完全用於APAP誘導肝毒性的高危患者。
血清APAP水平為100 mg/L時即可定義為高危人群，治療應在藥物暴露4小時內進行。但在臨床中，從服用藥物到檢測的時間間隔常不明確，因此，對懷疑服用潛在毒性藥物者，就應開始治療。
目前，無論是否存在APAP暴露史，APAP水平都應作為毒性篩選指標。在高膽紅素水平時，檢測到低水平的APAP應謹慎鑒別，當膽紅素>10 mg/dl時，一般不考慮APAP肝毒性反應，而應考慮病毒性肝炎或其他藥物所致肝損害。
治療
APAP中毒的治療原則首先是停服可疑藥物，應用特異解毒劑NAC，並予常規全身支持治療。
NAC由L-半胱氨酸及乙酰基形成，是細胞內還原性穀胱甘肽的前體，其主要作用是補給外源性穀胱甘肽（GSH），抑製N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI）分解產物的肝損傷。最新研究證實，NAC能改善肝細胞和線粒體GSH水平，清除活性氧和過氧亞硝酸鹽，對線粒體能量代謝進行補給。
NAC的其他作用包括擴血管和抗氧化作用，可增加組織攝氧量，改善微循環，抑製腫瘤壞死因子α等。新近的一項研究顯示，除NAC外，針對APAP中毒的其他絕大部分幹預措施近似無效。
若已知患者服用APAP的具體時間，血漿藥物濃度將有助於判斷疾病嚴重程度。若有肝性腦病或惡心等症狀，可靜脈應用NAC。
NAC的過敏反應（蕁麻疹、支氣管痙攣等）一般輕微，主要見於靜脈製劑，可給予抗組胺藥和（或）停止靜脈注射。
推薦口服NAC的首劑劑量為140 mg/kg，維持劑量為70 mg/kg，每4小時1次，直至72小時。
由於口服NAC可有惡心、嘔吐等不良反應，不能耐受者可選用靜脈給藥。NAC靜脈給藥的常規首劑劑量為150 mg/kg，15分鍾至1小時輸注完畢，4小時後改為50 mg/kg，16小時後改為100 mg/kg。總NAC劑量為300 mg/kg，用5%葡萄糖溶液稀釋成總量約1800 ml。
(作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 賴榮陶)
