神經精神症狀是肝豆狀核變性患者的重要表現之一
肝豆狀核變性在歐美人群中發病率為1~3/10萬，基因攜帶率為1/90，而其在東亞國家，如中國、日本和韓國發病率更高，韓國報告發病率達1/3000，我國台灣報告基因攜帶率為3/100，香港估計發病率為1/5400，內地尚無相關流行病學資料，但根據我們的臨床經驗，發病率可能更高。
肝豆狀核變性致病基因ATP7B定位於13q14.3，編碼一種銅轉運P型三磷酸腺苷（ATP）酶，該基因突變可使ATP酶功能減弱或喪失。患者從食物中正常吸收銅，但將銅從體內排出困難，導致銅離子蓄積在肝、腦、腎、骨關節及角膜等部位。
患者可出現進行性加重的肝硬化、神經精神症狀、腎功能損害及骨關節病，雙眼角膜緣可見棕綠色環，即K－F環。神經症狀主要表現為四肢抖動、不自主扭轉、寫字及講話困難、吞咽困難等；精神症狀主要為精神亢奮或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神經精神症狀為主要臨床表現的患者有95%以上的可檢測到角膜K-F環。腦磁共振成像（MRI）檢查比CT特異性高，主要表現為豆狀核（尤其是殼核）、尾狀核、中腦、橋腦、丘腦、小腦及額葉皮質T1加權像低信號和T2加權像高信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等（圖4）。
提高對疾病的認知，避免誤診誤治
中華醫學會神經病學分會在2008年推出了《肝豆狀核變性診斷與治療指南》，提高了國內神經科同行對該病的認識。 然而，許多患者早期僅表現為肝功能異常、腎損害、關節酸痛、骨骼畸形或精神異常，很可能就診於傳染科、消化內科、腎內科、風濕血液科、骨科或精神科等，因此，這些專科醫師也應對該病有所認識，避免誤診誤治。
兒童青少年出現X型腿或O型腿以及突發的精神異常，體檢發現不明原因的肝腎功能異常和脾功能亢進者，均應被高度疑診肝豆狀核變性，並介紹給專科醫師進行確診，避免漏診。
血清銅藍蛋白＜80 mg/L是診斷肝豆狀核變性的強烈證據。需要注意的是，除了肝豆狀核變性患者，一些慢性肝膽疾病患者及肝豆狀核變性基因攜帶者血清銅藍蛋白水平也會降低，常被臨床醫師誤診為肝豆狀核變性而給予過度治療。
確切的角膜K-F環是診斷肝豆狀核變性更為客觀的依據，但部分無錐體外係症狀的肝豆狀核變性患者以及7歲以下患兒的角膜K-F環常呈陰性，而極少數肝膽疾病患者角膜K-F環陽性。值得一提的是，角膜K-F環的觀察必須由有經驗的眼科醫師或專科醫師在裂隙燈下觀察，否則容易人為造成假陽性或假陰性。當經過上述檢查仍無法確診時，必須篩查ATP7B基因突變，以協助確診。
篩查ATP7B基因突變有助於診斷和指導治療
1993年，肝豆狀核變性致病基因ATP7B被定位於13q14.3，共有21個外顯子，編碼P型ATP酶，N-末端有6個銅結合位點。近年來，隨著測序技術的普及和檢測成本的降低，對肝豆狀核變性患者進行ATP7B基因全長編碼區測序已成為可能，從而使ATP7B基因突變檢出率大為提高。
國內外學者對不同種族的肝豆狀核變性患者進行了大量的基因突變篩查，截止到2010年底，已發現了370多種突變類型，以點突變為主，除了極少數的高頻突變熱點外，大部分為低頻散在分布。突變以複合雜合突變為主，純合突變少見。
不同種族人群的基因突變熱點不同，位於第14號外顯子的His1069Gln突變和第18號外顯子的Gly1266Arg突變是高加索人群肝豆狀核變性患者的基因突變熱點，而位於第8號外顯子的Arg778Leu突變是中國、日本、韓國等東亞人群的熱點突變，頻率高達13%~38%。此外，位於第13號外顯子的Pro992Leu突變和位於第12號外顯子的Thr935Met突變也是中國肝豆狀核變性患者的突變熱點。因此，在篩查ATP7B突變時，可優先篩查這些熱點，以提高效率。
研究還發現，基因突變類型與肝豆狀核變性患者的臨床表型密切相關，臨床醫師可根據患者攜帶的突變類型調整治療策略，並判斷預後。
肝豆狀核變性治療新熱點：基因治療與細胞移植
肝豆狀核變性患者的治療包括低銅飲食、藥物治療、外科治療及康複心理治療等，是一種個體化的綜合治療。
基因治療及細胞移植治療是當前的研究熱點。自1998年開始，陸續有學者采用腺病毒作為載體，將正常的ATP7B cDNA導入LEC大鼠模型，糾正其基因缺陷，發現該模型大鼠的銅藍蛋白和鐵氧化酶活性部分恢複，這為肝豆狀核變性的基因治療提供了理論依據。隨後有學者采用LEC大鼠模型進行肝細胞移植治療研究，結果表明成體肝細胞移植可以糾正該模型大鼠體內的銅代謝紊亂。
另有學者在接受骨髓移植的受體鼠肝髒中發現了供體來源的肝細胞，從而提出骨髓幹細胞可以分化為肝細胞，為幹細胞移植治療肝豆狀核變性提供了新思路。然而，細胞移植還麵臨很多問題，包括供體細胞如何在宿主肝髒內存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此，基因治療及細胞移植離臨床應用還有相當長的距離。
此外，發病機製相關研究也是當前治療研究的熱點，研究主要集中在ATP7B蛋白對銅代謝的影響以及ATP7B蛋白定位等，用於研究的動物模型主要有LEC大鼠、毒性乳突變小鼠和Atp7b-/-小鼠，其中Atp7b-/-小鼠的基因背景明確，是目前最好的模型鼠，有望成為研究肝豆狀核變性發病機製的主要工具。相信在未來的幾年內，國內外學者將會在發病機製、細胞移植治療及基因治療等領域取得突破。
(作者：複旦大學附屬華山醫院神經內科 吳誌英)
