肝豆狀核變性，又稱威爾遜（Wilson）病，是一種遺傳代謝障礙性疾病，是由於基因突變導致銅代謝障礙，銅在肝、中樞神經係統、角膜等多種組織器官過量沉積，引起組織器官損傷。如能早診早治，大多數患者的症狀都可獲得改善，保持較好的生活質量和正常的壽命。但是，本病起病常較隱匿，臨床表現又極其複雜，因此臨床上常無法早期確診，以致延誤治療，致殘和致死率均很高。
本版特邀北京大學肝病研究所及上海複旦大學附屬華山醫院神經內科的專家，從不同的角度闡述在診治肝豆狀核變性過程中的體會，供讀者參考。
肝豆狀核變性患者臨床表現多樣
肝豆狀核變性患者可表現為無症狀的肝功能異常，隻有肝功能檢查異常，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，肝髒腫大，肝活檢時僅見肝細胞脂肪變性。患者也可出現急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表現，或表現為慢性肝炎、代償期或失代償期肝硬化。有的還表現為急性或亞急性肝功能衰竭，可合並急性溶血性貧血和急性腎功能衰竭。
肝豆狀核變性患者神經係統的症狀主要表現為震顫和肌張力障礙（圖1）。
患者的精神症狀可表現為性格行為發生改變、焦慮、抑鬱、強迫行為，有的甚至出現精神分裂症等表現。
銅沉積在角膜周圍緣的膜後彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環，這是診斷肝豆狀核變性的重要體征（圖2）。
肝豆狀核變性還可累及其他組織器官，患者可出現氨基酸尿、腎結石、骨關節疼痛、骨質疏鬆、溶血性貧血、心肌病變以及心律失常等。
正確運用肝豆狀核變性的診斷指標
肝豆狀核變性患者通常血清銅藍蛋白（CPN）降低，血CPN＜20 mg/dl是診斷肝豆狀核變性的重要指標之一，且CPN＜5 mg/dl是診斷肝豆狀核變性的有力證據，但血CPN正常並不能排除肝豆狀核變性。肝豆狀核變性患者的血清銅水平通常是降低的，但其非CPN結合的遊離銅往往是升高的（＞25 μg/L）。此外，患者24 h尿銅＞100 μg、肝銅含量≥250 μg/g肝幹重也是診斷肝豆狀核變性的重要指標。
肝豆狀核變性患者在早期肝活檢時可表現為脂肪變性（圖3）、肝細胞點狀壞死，或者有典型自身免疫性肝炎表現，隨著肝損傷加重，可表現為肝纖維化、肝硬化，通常為大結節性肝硬化，偶爾也可出現小結節性肝硬化。肝豆狀核變性急性肝功能衰竭患者表現為明顯肝細胞變性壞死、肝實質塌陷及典型的肝硬化表現。
對任何臨床及生化檢查難以確定的疑似肝豆狀核變性患者，均應進行ATP7B全基因測序突變分析（圖5、6）。對已查明突變患者的直係親屬，可應用單倍型分析或特定突變分析進行篩查。
個體化、綜合治療肝豆狀核變性，並注重治療監測
飲食 患者應采用低銅、高蛋白、高維生素、低脂飲食，每日攝銅量限製在1.5 mg以下，避免食用含銅較多的食物，如豌豆、蠶豆、玉米等。
青黴胺 青黴胺為銅離子螯合劑，是首個用於肝豆狀核變性治療的口服藥物，主要作用為促進尿銅的排泄。大量研究證實，青黴胺對肝豆狀核變性的療效顯著，但也有研究報告，10%~50%的肝豆狀核變性患者應用青黴胺治療後可出現神經係統症狀加重。
青黴胺的不良反應較多，約30%患者因嚴重不良反應而最終停藥。可用24 h尿銅檢測青黴胺的療效。
曲恩汀 曲恩汀為銅離子螯合劑，其化學結構與青黴胺明顯不同，曲恩汀可促進尿銅的排泄，有效治療肝豆狀核變性，特別是對於那些青黴胺治療不耐受或不適合采用青黴胺治療的患者。
曲恩汀用量一般為750~1500 mg/d，分2~3次給藥。維持治療一般用量為750 mg/d或l000 mg/d。小兒用量按20 mg/（kg·d）計算，且總量不超過250 mg/d，分2~3次給藥。應在飯前l h或飯後2 h服藥。
曲恩汀也是一種鐵離子螯合劑，但應避免曲恩汀與鐵劑同時用藥，因為曲恩汀與鐵離子形成的複合物是有毒的。有效的曲恩汀治療可使尿銅維持在200~500 μg/d。
鋅劑 鋅劑主要是幹擾銅離子在胃腸道的吸收，一般用於維持治療或無症狀的初治患者，療效與青黴胺不相上下，且耐受性更好，不良反應少，最主要的不良反應就是對胃有一定刺激作用。
對於大齡兒童或成人，鋅劑一般用量為150 mg/d，分3次給藥；對於體重＜50 kg的兒童，用量為75 mg/d，分3次給藥；對＜5歲的小兒，目前還沒有確定用藥劑量。考慮到飲食對鋅劑吸收和治療的影響，對於在用餐時間用藥的患者，應適當加大用量，以獲得滿意的療效。
肝移植 肝移植是治療肝豆狀核變性急性肝功能衰竭和所有藥物治療無效的終末期肝病患者最有效的手段。肝移植可糾正肝豆狀核變性所致肝銅代謝缺陷，並逐步逆轉肝外銅代謝異常。
治療監測 治療監測的目的是確定患者臨床或生化指標的改善，以確保其治療的依從性，及時發現藥物治療的不良反應。
實驗室監測應包括肝功能的檢測、銅代謝指標的檢測（血清銅和血清CPN），而非CPN結合銅可對藥物的療效提供有價值的評估。24 h尿銅對患者治療依從性的監測非常有用，接受青黴胺或曲恩汀治療的患者24 h尿銅排泄量應維持在200~500 μg/d，如患者在口服鋅劑，其24 h尿銅不應超過75 μg/d。
(作者：北京大學人民醫院 北京大學肝病研究所 宋廣軍 魏來)
