病曆摘要

病史簡介

　　患者男性，21歲，漢族，學生。主要因“發現乙肝表麵抗原（HBsAg）（+）15年，造血幹細胞移植術後丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高15天”收入院。

　　患者15年前發現HBsAg（+），抗乙肝e抗體（抗-HBe） （+），抗乙肝核心抗體（抗-HBc）（+），ALT正常。當時未接受保肝及抗病毒治療。

　　患者1.5年前出現發熱、關節疼痛、鼻出血，診斷“急性淋巴細胞性白血病（L2）”，間斷接受化療。9個月前接受造血幹細胞移植術，供體為父親。其父為HBsAg（+），術前口服拉米夫定（100 mg，qd）1周。

　　患者術前2個月查HBsAg（+）、抗-HBe（+），抗-HBc（+），乙肝病毒（HBV）DNA定量約為103 copies/ml，ALT正常。口服拉米夫定2個月後，HBV DNA<5×102 copies/ml，ALT正常，遂停用拉米夫定。造血幹細胞移植術後20天，患者重新開始口服拉米夫定，1個月後停藥，查ALT正常，但未查HBV DNA。

　　移植術後，患者接受嗎替麥考酚酯、環孢素及潑尼鬆的免疫抑製治療。術後1個月，患者出現發熱，全身淋巴結腫大，診斷為“全身淋巴結感染”，接受抗感染治療後好轉。

　　術後3個月，患者出現口幹，眼幹，查ALT正常，曾考慮“移植物抗宿主病（GVHD）”。之後反複發熱，體溫最高為39.0℃。門診診斷“中樞神經係統白血病”，接受甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射和口服潑尼鬆後，體溫降至正常。

　　患者48天前因發熱，接受抗生素（亞胺培南/西司他丁）及抗黴菌治療（伊曲康唑），當時查ALT正常。

　　15天前，患者ALT升高，出現惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，量少，反酸、胃灼熱，進食後上腹隱痛，飽脹，持續1～2小時，排便每日5～8次，仍有口幹、眼幹。

　　1天前，患者來我院就診，查ALT為192 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為440 U/L，總膽紅素（TBil）為58.9 μmol/L，直接膽紅素（DBil）為32.7 μmol/L，HBsAg （+），抗-HBe （+），抗-HBc（+）。　　

既往史

　　患者有急性淋巴細胞性白血病史2年。有多次輸血史。無糖尿病、心髒病、高血壓、腎髒病史。無藥物及食物過敏史。無外傷史。

家族史

　　父親HBsAg（+），其弟HBsAg（+）。

查體

　　全身皮膚及黏膜蒼白，未見肝掌及蜘蛛痣。無皮疹，無口腔潰瘍，右肘關節見淤斑。頭發稀疏，發分布不均，口唇略蒼白，腹平坦，無壓痛，肝、脾肋下未及，無移動性濁音。雙下肢無水腫。

病情初步分析

　　患者青年男性，有慢性乙型肝炎（CHB）病史，造血幹細胞移植術後出現反複多次發熱，曾接受抗生素治療，此次ALT為192 U/L，AST為440 U/L，HBsAg、抗-HBe 及抗-HBc均陽性，肝功能損傷明確。分析可能原因有以下5種。

CHB急性發作

　　患者15年前發現HBsAg（+），造血幹細胞移植前後曾短暫接受拉米夫定治療，HBV DNA陰性。造血幹細胞移植術後接受免疫抑製劑及糖皮質激素治療，但未係統接受抗HBV治療，這可能導致HBV複製活躍。因此，由HBV複製引起的CHB急性發作可能性大，應複查患者血清HBV DNA載量。

　GVHD

　　患者9個月前接受造血幹細胞移植術。術後3個月出現口幹、眼幹，曾考慮GVHD。目前患者仍覺口幹、眼幹，排便次數增加，肝功能損傷，要注意發生GVHD的可能。

　藥物性肝損傷

　　患者在造血幹細胞移植術後曾因發熱接受抗感染治療（亞胺培南/西司他丁、伊曲康唑等），且治療時間較長，考慮有藥物性肝損傷可能。

合並其他肝炎病毒感染

　　患者肝功能損傷明確，本次為急性發病，有明顯消化道症狀，應注意有無糞口途徑傳播的甲肝病毒、戊肝病毒感染引起的急性病毒性肝炎。另外，患者有多次輸血史，注意丙型肝炎的可能。

EB病毒、巨細胞病毒感染

　　患者9個月前接受造血幹細胞移植術，術後接受免疫抑製治療，要注意這兩種病毒感染可能。

　　患者肝功能損傷診斷明確，考慮原因有以上幾種可能，尤其是前三種（CHB急性發作、GVHD、藥物性肝損傷）可能性均較大，且難以明確，此時肝活檢就非常重要，隻有明確診斷，才能在積極保肝、支持治療的基礎上，針對病因進行治療。患者隨後接受進一步的檢查。

進一步檢查的結果

血常規

　　白細胞（WBC）為1.92×109 /L，紅細胞（RBC）為2.97×1012/L，血紅蛋白（Hb）為90 g/L，血小板（PLT）為31×109 /L。

血生化

　　ALT為251 U/L，AST為 476 U/L，總蛋白（TP）為40.7 g/L，白蛋白（ALB）為25.4 g/L。總膽固醇為2.58 mmol/L，甘油三酯為0.46 mmol/L，血糖為4.56 mmol/L，TBil為483.6 μmol/L，DBil為312.5 μmol/L，γ-穀氨酰轉移酶（GGT）為191 U/L。乳酸脫氫酶為501 U/L，血肌酐為402.58 μmol/L，尿素氮為9.6 mmol/L。血氨為154 μmol/L。甲胎蛋白為122.3 ng/ml。

　　凝血酶原時間（PT）為 28.8秒，活化部分凝血活酶時間（APTT）為 48.7秒，凝血酶原活動度（PTA）為27.3%。

免疫球蛋白

　　IgA為0.0667 g/L，IgG 為7.9 g/L，IgM為1.54 g/L。抗體過篩（-）。

病毒感染標誌物

　　HBsAg（+），抗-HBe （+），抗-HBc（+），HBV DNA為1.825×1010 copies/ml，抗- 丙肝病毒（HCV）（-），抗-人類免疫缺陷病毒（HIV）（-）。

腹部超聲

　　肝髒彌漫性腫大伴損傷、膽汁淤積、脾大、腹水。

胸片

　　胸部未見活動性病變。

肝組織活檢

　　穿刺肝組織可見9個以上彙管區。彙管區輕度擴大伴周圍輕度纖維化，少至中量的混合型細胞浸潤，少數彙管區內小葉間動脈內膜輕度增厚，少數膽管上皮凋亡或萎縮，少見不典型纖維間隔或條索，小葉內肝細胞區域性水樣或氣球樣變性，小泡性脂肪變性，可見大量毛玻璃樣肝細胞，大核、雙核肝細胞略多，部分肝細胞色素顆粒沉積，較明顯肝細胞周及竇周纖維化（圖1-2）。部分竇周可見分葉核細胞，尤其是嗜酸性粒細胞。HBV感染標誌物陽性（圖3-4）。

　　結合患者HBV感染複發的臨床診斷，組織學檢查提示，病毒複製活躍，伴GVHD，並重疊輕度藥物性肝損傷。

診斷分析

　　入院後，患者感覺極度乏力、消化道症狀明顯，神誌尚清楚，但出現計算力以及定向力減退。

　　進一步的檢查顯示，TBil及DBil明顯快速上升，分別為483.6 μmol/L和312.5 μmol/L，WBC、RBC、PLT計數均下降，PT明顯延長，PTA低於40%，血氨水平升高。

　　考慮目前患者已出現肝衰竭，既往有CHB病史，診斷為“慢加急性肝衰竭”。

　　患者HBV DNA載量為1.825×1010 copies/ml，HBV大量複製，且肝組織學檢查亦提示HBV感染複發，病毒複製活躍。因此，患者CHB急性發作診斷明確。

　　病理學檢查結果提示為GVHD，並重疊輕度藥物性肝損傷。

　　患者肝衰竭有三重因素引起，最主要的因素還是HBV大量複製。 根據患者臨床特點，即患者為CHB，造血幹細胞移植術後，接受免疫抑製劑（尤其是激素）治療，病情迅速惡化，出現肝性腦病、肝衰竭，病理檢查提示，肝內病毒抗原高表達，出現淤膽、纖維化、肝細胞重度破壞，但炎症反應輕微，考慮患者診斷為纖維淤膽性肝炎（FCH）。

治療及分析

　　患者HBV大量複製，立即對其進行恩替卡韋的抗病毒治療。治療10天後，HBV DNA降為1.135×108 copies/ml，20天後降為1.286×106 copies/ml。

　　患者HBV DNA載量雖有下降，但仍有較大量的複製。 經積極的保肝、補充白蛋白、輸注丙種球蛋白、血漿置換等治療，停用激素，調整免疫抑製劑劑量後，患者病情仍進行性惡化，於入院後第30天死於上消化道出血及肝性腦病。

　　造血幹細胞移植是治療許多血液疾病及腫瘤的有效方法，因術後須使用大劑量免疫抑製劑，故HBsAg陽性受者造血幹細胞移植術後的乙型肝炎風險增加。

　　該患者有CHB病史和家族史，發現HBsAg陽性15年，移植前肝功能正常，推測其炎症壞死程度相對較輕。但移植術後，患者處於免疫功能重建的過程中，且接受大量免疫抑製劑，治療加上大量複製的HBV共同作用，導致感染HBV的肝細胞受到嚴重破壞。

　　該患者 的乙型肝炎臨床及肝髒組織學表現不同於正常免疫狀態的乙型肝炎患者。患者早期出現惡心、嘔吐、乏力、黃疸等症狀，血清中膽紅素進行性升高，HBV DNA載量顯著升高。肝髒病理學則表現為肝細胞氣球樣變性、肝纖維化以及肝細胞中病毒高表達。雖經過抗病毒及積極支持、人工肝等治療，患者仍在診斷FCH後1個月內死於肝衰竭。可見FCH是極其凶險的疾病，預後極差。

■ 相關鏈接 纖維淤膽性肝炎

易感因素、發生率及預後

　　纖維淤膽性肝炎（FCH）最早於1991年被報告，是指在肝移植受體中發生的、由HBV感染引起的一種獨特而不常見的臨床和病理表現。

　　FCH在下列情況中也可出現：① 原為慢性HBV攜帶者，或僅有輕度CHB者，在接受肝外器官移植如腎移植、骨髓移植並進行免疫抑製治療後；② 原無HBV感染，但在腎移植圍手術期等過程中感染HBV並接受免疫抑製治療；③ 先前呈HBV攜帶狀態，但因患白血病而接受化療；④ 合並HBV感染的終末期艾滋病；⑤ HCV感染者在器官移植後，或在移植圍手術期中新感染HCV。

　　總之，FCH指發生於各種原因引起的嚴重免疫抑製情況下，特別是器官移植後、大量使用免疫抑製劑，肝炎病毒極度複製引起的極凶險的肝病。患者多於發病後數月甚至數周內因暴發性肝衰竭而迅速死亡。

　　HBV感染相關的移植後FCH在術後1個月至數年均可發生。一旦發生FCH，患者多在3～4個月內，甚至2～6周內因肝衰竭及相關嚴重並發症而死亡，也有臨床治愈長期生存的報告。

　　國外曾報告HBV感染者肝移植後FCH發生率約為20%，HCV感染者肝移植後發生率約為3%。我國曾報告HBV感染者腎移植後FCH發生率為22.9%。近年來，隨著抗HBV藥物的正確應用，FCH已逐漸少見。

　　嚴重全身性免疫抑製是FCH發生的必備條件。在此情況下肝炎病毒被充分激活，高度複製，從而直接導致靶肝細胞病變及功能喪失，這是發生FCH並繼而導致肝功能衰竭的主要機製。

　　免疫抑製劑主要是通過免疫抑製作用誘導FCH的發生。此外，激素還可通過促進HBV抗原表達而直接參與誘導FCH，硫唑嘌呤的不良反應可能是某些病例FCH形成的一個因素。

臨床及病理表現

　臨床表現

　　與FCH本身直接相關的表現主要有：進行性黃疸，黃疸可突然出現並加重；肝區可有隱痛、脹痛，肝髒不同程度腫大；肝內淤膽嚴重者可有皮膚瘙癢、大便顏色變淺等；常有全身乏力以及食欲不振。當病情快速進展至亞急或急性肝衰竭時，患者極度乏力，黃疸進一步加深，可出現皮膚瘀點、瘀斑和消化道出血等凝血功能障礙表現，可有不同程度的肝性腦病，可出現肝腎綜合征、水電解質和酸堿平衡紊亂、肝肺綜合征、心血管係統功能障礙和感染等嚴重並發症。

　　FCH是在嚴重免疫抑製時發生的，一旦合並感染常十分嚴重，不易控製。此外，患者還存在各種慢性消耗性基礎疾病所引起的表現。

　　患者有高膽紅素血症，TBil可>400 μmol/L，DBil相對較高。ALT和AST多為輕中度升高，鮮有顯著或極度升高者。GGT、ALP常明顯升高，GGT可達640～4300 IU/L。ALB明顯下降。PT顯著延長（>50秒）。

　　血清中一般可檢出相應的病毒感染標誌物，如HBV DNA或HCV RNA等，不同患者，其載量可差異很大。

　　FCH臨床症狀明顯，惡心、嘔吐、乏力、不適、黃疸、腹痛、腹脹，進展迅速，數周至數月進展為肝衰竭和肝性腦病，肝功能指標顯著升高。

病理表現

　　早中期有肝細胞腫脹廣泛氣球樣變性，有肝細胞漿毛玻璃樣包涵體。晚期可有區域性的肝細胞溶解、消失，淋巴細胞浸潤輕微，毛細膽管膽栓形成，肝細胞內色素沉著，彙管區有纖維化，壞死區出現纖維塌陷和纖維間隔形成，界麵區膽小管增生，急性膽小管炎，出現圍繞膽小管的纖維化形成。

　　病理學主要特點是肝細胞溶解，殘存肝細胞病毒大量複製，炎症浸潤輕微，淤膽，纖維化。

診斷及鑒別診斷

診斷要點

　　① 患者存在嚴重全身免疫抑製狀態，特別是因移植而接受免疫抑製治療，應警惕FCH。② 在上述前提下出現進行性黃疸，全身乏力，病情迅速惡化，但轉氨酶僅輕中度升高，ALP、GGT顯著升高，應懷疑可能有FCH。③ 如血清學檢查提示HBV、HCV或其他肝炎病毒感染，應高度懷疑FCH。④ 肝活檢顯示有彙管區周圍纖維化，肝內膽汁淤積，大量呈氣球樣變性和毛玻璃樣改變的肝細胞，肝組織無明顯炎症或僅有輕度炎細胞浸潤，此時可確診為FCH。若隻符合一部分上述病理特征，應考慮係FCH初期或不典型FCH。有進行性門管區纖維化、顯著溶細胞性肝細胞壞死和無明顯淤膽時，可診斷“纖維溶細胞性肝炎”。

鑒別診斷

　　須與急慢性排異反應、缺血性損傷、膽道梗阻及藥物引起的膽汁淤積進行鑒別。

　　急性排異反應主要表現為，彙管區炎性細胞浸潤，葉間、中央膽管上皮異常，彙管、中央靜脈內膜炎。慢性排異反應可出現膽管消失綜合征，閉塞性動脈病變，進行性膽小管破壞消失。缺血性損傷見於遲發肝動脈血栓，病理改變為肝細胞凝固壞死、膽管梗阻、門脈狹窄，大的肝門周圍膽管壞死、膽汁淤積、缺血性膽管炎。膽道梗阻病理表現為大小膽管周圍水腫、彙管區出現中性粒細胞或嗜酸細胞浸潤。關於藥物引起的膽汁淤積，要注意病史及用藥情況，病理表現為小葉中心的肝細胞和枯否細胞內色素沉著及毛細膽管內膽栓形成。

治療手段

　　要及早發現HBV DNA陽性患者，並給予核苷（酸）類似物（NA）抗病毒治療。在采用幹擾素治療器官移植誘發的FCH時，必須十分謹慎，以防激活或增強排異反應而得不償失。

　　減少免疫抑製藥物，調整組合，但未必很有效，且必須以能有效控製移植排異反應為最低限度。

　　對發生FCH並已進展至肝衰竭者，可進行肝移植（適用於原有肝外器官移植者）和二次肝移植（適用於已進行過一次肝移植者）。但是，這種治療往往收效甚微，主要表現為手術失敗率高，並發症多及移植肝可更快遭受攻擊（包括FCH）等。

　　合理的對症支持治療及控製並發症也十分必要。

　　FCH這一特殊而又重要的病種，應引起我們足夠的重視，因為它是導致肝移植失敗或其他器官移植後出現肝衰竭的重要因素之一。