1 型和2 型糖尿病患者的骨質量受損，骨折風險升高。由於糖尿病患者的骨密度不一定下降，而且各種糖尿病治療有可能對骨骼產生影響，給臨床上如何管理糖尿病患者的骨折風險帶來了挑戰。中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會、中華醫學會內分泌學分會、中華醫學會糖尿病學分會和中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會共同組織專家，在充分彙總複習文獻的基礎上，就如何在糖尿病患者中評估骨折風險、實施骨質疏鬆防治、合理使用各類降糖藥物等問題達成共識。

 

        糖尿病患者的骨折風險

 

        1型糖尿病患者

        1型糖尿病常起病於青少年時期，胰島素絕對不足、胰島素樣生長因子Ⅰ的缺乏、高血糖、滲透性利尿導致的骨鈣丟失、自身免疫和炎症反應損害等因素很容易引起成骨功能減退，骨強度下降，並可能影響到骨量峰值的獲得。大多數研究顯示1型糖尿病患者前臂骨密度中度下降，髖部及腰椎的骨量較年齡匹配的正常人減少。

        2型糖尿病患者

        大量流行病學研究表明，糖尿病患者的骨折風險明顯超過普通人群，其骨折部位多見於髖部、足部和近端股骨。

        造成2型糖尿病患者骨折的主要外因是患者更容易跌倒。低血糖、夜尿增加、視力下降(視網膜病變或白內障)、平衡功能減退(神經病變、足部潰瘍、截肢)、直立性低血壓和反應減退等都與糖尿病患者的跌倒及其所引起的骨折有關。

        糖尿病患者的骨質量評估

        目前，可以用於評估糖尿病患者骨折風險的手段包括：骨折風險評估工具(FRAX)、骨小梁評分(TBS)、高分辨率外周定量計算機斷層掃描(HR-pQCT)等。

        FRAX

        這是一款在線工具，該軟件包含12項因素(性別、年齡、身高、體重、既往脆性骨折史、父母髖部骨折史、是否目前仍然吸煙、是否長期服用糖皮質激素類藥物、是否有類風濕關節炎、是否有其他繼發性骨質疏鬆因素、是否每日飲酒超過3個單位以及股骨頸骨密度)，可評估未來10年髖部骨折和主要骨質疏鬆骨折的發生概率。但FRAX會低估2型糖尿病患者的骨折風險。

        TBS

        TBS是一個間接評估骨小梁微結構的臨床工具，該技術已被廣泛應用於評估原發性和繼發性骨質疏鬆。對於絕經期後的2型糖尿病患者，TBS能更好地預測其骨折風險。

        HR-pQCT

        這是一種新型無創的影像學檢測方法，能夠定量評價橈骨和脛骨遠端皮質骨和鬆質骨的骨小梁微結構和骨礦物質密度。

        糖尿病治療藥物和代謝手術對骨代謝的影響

        降糖藥和減肥手術對糖尿病患者骨代謝有影響，目前關於降糖藥物對骨代謝的影響引起了越來越多的關注。

        噻唑烷二酮

        降糖藥物對骨代謝的影響越來越受到關注，這是因為服用噻唑烷二酮(TZD)類藥物後，骨折發生率升高。這種情況主要見於羅格列酮，也見於吡格列酮。然而，最新的一項係統綜述和Meta分析沒有發現吡格列酮增加糖尿病患者的骨折風險。

        二甲雙胍

        雙胍類藥物能增加去卵巢(OVX)大鼠骨量，改善骨質量，還能降低2型糖尿病患者骨折風險。其機製與二甲雙胍降低核因子-κβ受體活化因子(RANK)表達，抑製破骨細胞分化，抑製骨髓基質幹細胞產生琥珀酸，減弱後者促進破骨細胞分化和骨吸收活性的作用有關。

        包括ADOPT研究在內的數項臨床研究，在2型糖尿病和1型糖尿病患者中評估了二甲雙胍對骨折的影響，在校正既往骨折史等因素後，二甲雙胍可使任何部位的骨折風險降低19%。但最近一項研究未發現二甲雙胍治療有提高2型糖尿病患者骨密度和TBS的作用。

        胰升糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑

        對糖尿病患者使用利拉魯肽和艾塞那肽後骨折發生率的Meta分析顯示，前者的骨折風險更低，而後者至少不增加骨折風險。最近一項Meta分析顯示，與其他抗糖尿病藥物相比，2型糖尿病患者應用GLP-1受體激動劑治療，尤其是艾塞那肽治療後的骨折風險明顯下降。

        二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑

        DPP-4抑製劑與二甲雙胍聯合治療的骨折風險低於磺脲類與二甲雙胍聯合治療。總體而言，此類藥物對骨折的影響偏向於中性。

        鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑製劑

        SGLT-2抑製劑通過促進尿糖排泄、降低體重等多重作用，起到降低血糖的療效。然而SGLT-2抑製劑會增加腎小管對磷的重吸收，從而可能影響到鈣磷代謝，使血磷升高，刺激PTH分泌，造成骨吸收增強。因此，此類藥物對骨骼的影響引起了人們的高度關注。

        國際多中心的RCT研究沒有發現達格列淨對2型糖尿病患者骨形成、骨吸收指標和骨密度有影響。在對恩格列淨Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗的分析中(n>12 000)，以骨折作為不良事件的比例在恩格列淨組與安慰劑組和格列美脲組之間相當，即恩格列淨並不增加骨折風險。

        α-糖苷酶抑製劑

        有關α-糖苷酶抑製劑對骨代謝影響的報道非常有限，尚不足以得出提示性的結論。

        磺脲類藥物

        磺脲類藥物對骨折一般呈現至少中性或有益的效果，但應注意用藥後的低血糖對跌倒和骨折的影響，尤其當磺脲類藥物與TZD類藥物合用時，骨折風險高於二甲雙胍加DPP-4抑製劑等其他聯合用藥。

        胰島素

        多項臨床研究顯示，胰島素的應用與非椎體骨折風險升高有關。最近一項來自550萬例患者數據庫的真實世界研究中，與單用二甲雙胍者相比，胰島素單藥治療[校正的OR1.63(95%CI 1.30～2.04)]或聯合二甲雙胍或磺脲類治療[校正的OR 1.29(1.07～1.56)]，都與骨折風險升高有關。

        需要指出的是，應用胰島素的糖尿病患者往往病程比較長，並發有多種糖尿病慢性並發症，注射胰島素後出現低血糖的風險較高，這些都與糖尿病患者的跌倒和骨折風險有關。因此，胰島素對糖尿病患者骨折的影響更可能是作為長期糖尿病的一個混雜因素。

        代謝手術

        代謝手術後出現的體重快速下降、攝食不足和腸道營養吸收不良等會影響患者的骨骼健康。接受Roux-en-Y 胃旁路術的絕經後婦女在術後半年也可能出現骨小梁微結構的受損和骨密度下降。代謝手術後的骨密度下降也見於中國肥胖患者，尤其是女性。因此，對於擬進行代謝手術的患者，需在術前仔細評估其骨折風險，並在術後給予必要幹預。

        骨質疏鬆治療藥物對糖代謝的影響

        骨骼是一種內分泌器官，基礎研究提示骨骼對糖代謝和能量代謝具有一定調控作用，因此各種骨質疏鬆治療藥物對糖代謝的影響也引起了人們的關注。

        鈣和維生素D

        鈣和維生素D是維持骨骼健康的基本要素，是骨質疏鬆治療的基礎。大量人群研究顯示維生素D缺乏與肥胖和糖代謝受損相關。縱向隨訪研究和Meta分析也顯示維生素D狀態與新發2型糖尿病風險有關。

        雙膦酸鹽

        雙膦酸鹽是一種抗骨吸收藥物，廣泛用於原發性骨質疏鬆和糖皮質激素性骨質疏鬆的治療。無論是否合並2型糖尿病，絕經後婦女的體重、脂肪量、血清瘦素、胰島素和血糖等指標並不受抗骨吸收製劑的影響。

        甲狀旁腺素1-34[PTH(1-34)]

        PTH(1-34)是一種促骨形成製劑，具有提高骨密度、改善骨質量的作用。臨床前研究顯示，PTH(1-34)在顯著提高2型糖尿病大鼠骨密度和血清骨形成標誌物骨鈣素水平的同時，可改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗。在人體研究中，PTH(1-34)治療絕經後骨質疏鬆婦女3個月後，患者體重和脂肪量也減少，但血糖和胰島素水平無變化。

        激素替代治療和選擇性雌激素受體調節劑(SERM)

        來自兩項大型臨床試驗(WHI和HERS)的結果提示，激素替代治療和選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬可改善高胰島素血症絕經後婦女的胰島素敏感性，促進胰島素分泌，但該作用似乎與其抗骨吸收活性無關，而是雌激素本身保護β細胞的結果。

        核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)抑製劑

        在以RANKL抑製劑地舒單抗(迪諾塞麥)為骨質疏鬆治療藥物的臨床試驗中，未發現該藥與患者的空腹血糖、胰島素抵抗或糖尿病發生率有關，也未觀察到迪諾塞麥對糖尿病前期和糖尿病患者血糖有影響。

        硬骨抑素單抗

        來自骨細胞的硬骨抑素能通過抑製Wnt-LRP5/6信號途徑，抑製骨形成。抗硬骨抑素單抗也已經成為一種新型抗骨質疏鬆藥物。然而有關硬骨抑素及其單抗對糖代謝的影響還需進一步觀察。

        糖尿病患者骨折風險的綜合管理

        控製血糖是關鍵

        對糖尿病患者而言，控製血糖仍然是首要的關鍵問題，應平穩降糖，避免低血糖，減少糖尿病相關的各類並發症。

        仔細選用降糖藥物

        對高骨折風險糖尿病患者，應該選用不影響骨代謝、甚或有骨保護作用的降糖藥物，如二甲雙胍、GLP-1受體激動劑;對絕經後婦女或高骨折風險的男性，避免使用TZD類藥物，尤其避免聯合使用磺脲類藥物和TZD類藥物;對SGLT2抑製劑卡格列淨在CANVAS研究中所出現的骨折發生率升高問題，雖然尚未在其他研究中得到重複，但要引起重視，尤其當患者為有心血管疾病風險的老年人，或基線腎小球濾過率低或正在進行大劑量利尿劑治療時，需評估其骨折風險。

        特別關注兒童青少年1型糖尿病患者的骨折風險

        1型糖尿病患者的骨折風險可以在早於達到骨量峰值的年齡就開始升高。因此，一定要注意兒童青少年1型糖尿病患者骨折風險的評估和管理。注意篩查1型糖尿病患者其他自身免疫性疾病，如乳糜瀉，因為後者不僅發病率高，而且與患者的低骨密度有關。

        倡導健康生活方式

        運動有助於改善骨強度和骨骼生物力學性能。糖尿病患者應該改變生活方式，適度運動，均衡飲食，補充足夠的鈣和維生素D，這對兒童青少年1型糖尿病患者尤為重要;此外，還應減少鈉鹽攝入，戒煙。但糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者在增加體力活動時，更要注意調整進食和胰島素劑量，避免低血糖後的跌倒。

        專家共識要點

        1. 糖尿病患者骨質量下降，骨折風險升高;

        2. 糖尿病患者，尤其是高危骨折患者應避免使用TZD類藥物，注意個別SGLT2抑製劑可能存在的骨折風險;代謝手術後的骨骼健康問題值得關注;

        3. 糖尿病患者的DXA骨密度和FRAX評分會低估骨折風險，但其變化仍然能提示骨折風險;

        4. 以FRAX評估糖尿病患者骨折風險時，建議將類風濕關節炎替換糖尿病;仍然可以DXA檢測並隨訪糖尿病患者的骨密度;

        5. 糖尿病患者的骨折風險管理原則同原發性骨質疏鬆症，當以骨密度 T值作為決定是否起始抗骨質疏鬆藥物治療時，其閾值仍然建議為-2.5;根據患者病情，個體化選用骨質疏鬆藥物;糖尿病患者可以應用抗骨吸收製劑或骨形成促進劑;如果擬采取序貫治療，則先促骨形成治療，後抗骨吸收治療。

        來源：中華糖尿病雜誌2019年7月第11卷第7期