EAU大會每年都會報道一些正在進行的臨床試驗結果。聽完3月16號下午“Trials In Progress”的會場報告，筆者有兩個深深的體會，一是報告的醫生非常善於思考，會將實際工作中遇到的科學問題設計一個合理的臨床試驗來加以解決，比如BCG聯合絲裂黴素聯合灌注是否優於BCG單藥灌注，這些問題看似很小，並不是什麼主題恢宏之大作，但一旦得到陽性結果，就有可能改寫指南;二是臨床試驗的創新絕不是拍腦袋後的腦洞大開，一定要有對本專業紮實深入的了解和敏銳的洞察力，才能做出對臨床有指導意義的工作。
相較於歐美發達國家而言，經過四十年的努力追趕，我們在臨床技術、科研文章方麵都有了長足的進步，某些臨床技術甚至走在了世界前列，但是，我們缺乏一些前瞻性、多中心的臨床試驗來解決實際的臨床問題。相信未來在孫穎浩院士提出的“頂天立地”倡議下，我們一定會有一批臨床試驗的“中國方案”脫穎而出!
今天報告的內容主要有5個方麵共19項臨床試驗，其中尿路上皮癌有6項，前列腺癌有4項，腎癌有2項，外科技術方麵有5項，其他方麵2項。可以看出，尿路上皮癌和前列腺癌是臨床試驗的研究熱點，腎癌因為有免疫檢查點抑製劑的出現，也受到臨床試驗關注。下麵就一些熱點的臨床試驗進行詳細解讀，需要說明的是，因為這些試驗正在進行，還未有正式的結論性成果發布，讀者可以關注哪些是臨床熱點問題以及如何進行臨床試驗設計。
1、一項采用nivolumab和nivolumab+BMS-986205治療BCG無反應的高風險NIMBC患者的隨機2期臨床試驗：這項臨床試驗主要研究免疫檢查點抑製劑治療高風險膀胱癌的耐受性和有效性。BMS-986205是一種選擇性的IDO1抑製劑，這種IDO1抑製劑能夠阻止調節性T細胞(Treg)失活，而nivolumab(抗PD1)單抗又能使活化T細胞，其作用機理如下圖：
本試驗旨在研究nivo ± BMS-986205 ± BCG灌注治療BCG無反應的高風險NMIBC的安全性和有效性。高風險NMIBC定義為原位癌(CIS)、任何T1、高級別的Ta期病變。患者隨機分到1-4組。主要研究終點為CIS患者CR率和時間、非CIS患者無事件生存率。次要研究終點為PFS和安全性。
這項試驗已經擬在全球13個國家征召436例患者，目前初步結果顯示nivo+BMS-986205聯合使用客觀有效率(ORR)達到37%。
2、序貫絲裂黴素+BCG對比BCG單藥治療非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)：研究發現BCG灌注前一天使用絲裂黴素(MMC)可以增加BCG吸收，改善療效。此項試驗是一項開放的4期臨床研究，旨在闡明序貫聯合使用MMC+BCG對高風險NMIBC的治療效果。病例納入標準：T1G3、CIS、多處或腫瘤>3cm或複發的Ta期病變、EAU複發評分≥10分患者。一組采用81mg BCG灌注6周，另一組在BCG灌注前一天+40mg MMC膀胱灌注。結果評價：每12周做一次膀胱鏡檢和尿細胞學檢查，持續2年。每年做一次CT排除遠處轉移。主要研究終點為複發率，次要研究終點為總體副作用。其他研究指標包括生活質量評分、NIH-CPSI問卷表等。
3、新輔助對比輔助化療治療UTUC的一項隨機II期臨床試驗(URANUS)：
這是一項由歐洲泌尿腫瘤協作組(EUOG)發起的臨床試驗。UTUC的發病率低於膀胱癌但侵襲性較高。臨床T3期患者的5年OS隻有40%。POUT試驗已經證實UTUC行根治性腎輸尿管全長切除(RNU)+輔助化療的DFS優於不化療患者。此項臨床試驗旨在比較cT2-cT4cN0-N1 M0的UTUC患者新輔助化療對比輔助化療的效果。病例納入標準：年齡大於18歲，體力狀況評分(PS)0-1，經組織學證實的UTUC患者，臨床分期為cT2-cT4cN0-N1 M0。排除標準：同時罹患非肌層浸潤性膀胱癌。分組：A組：總GFR<55ml/min患者僅僅行RNU;總GFR>55ml/min患者隨機分配到新輔助組(B組)和輔助治療組(C組)，行3個周期GC方案化療，部分中心采用MVAC方案。
主要研究終點：評估完成3個療程以鉑劑為主的新輔助和輔助化療患者比例。次要研究終點：三組患者的1年和2年DFS、OS和CSS。在彙報過程中，有研究者就提出：由於UTUC患者術前腎功受損並且RNU術後腎功能明顯下降，需要有足夠多的患者入組才能保證新輔助組和輔助治療組的隨機性。
4、局限性腎癌(RCC)根治術後輔助治療：
nivolumab+ipilimumab治療高複發風險的隨機、安慰劑對照III期研究：這是由荷蘭Bex A.教授主導的CheckMate 914研究。對於中、高風險的早期腎癌患者老說，通過輔助治療來降低複發風險是一個重要的臨床目標。大家熟知的CheckMate 214已經證實nivolumab+ipilimumab作為一線方式治療進展性或轉移性RCC能顯著改善OS。
本項研究闡明RCC患者在根治性腎切除術後采用nivolumab+ipilimumab輔助治療與安慰劑相比的效果。RCC患者在根治術後4-12周內隨機分配入組。納入標準：病理為透明細胞癌(可以有肉瘤樣變);T2a(G3或G4)、T2b、T3T4N0M0或TxN1M0;ECOG體力評分0-1;無遠處轉移。患者按照1:1隨機分配到兩組接受治療24周。分層因素：TNM分期和手術方式(根治術或部分切)。
主要研究終點是雙盲評價的DFS。次要終點是OS、安全性和耐受性。其他研究指標包括：生活質量評分、相關的biomarker檢測、藥代動力學和免疫功能監測。研究人群擬在20個國家征募800例以上患者。研究設計如下圖：
5、一項評估奧拉帕尼(Olaparib)聯合阿比特龍一線治療mCRPC安全性和有效性的隨機III期研究：本項目(PROpel研究)是全球第一項評估PARP抑製劑奧拉帕尼聯合阿比特龍作為一線方式治療mCRPC效果的臨床研究。
研究設計為雙盲、安慰劑對照的多中心國際研究。患者以前未進行化療、新型內分泌治療和係統治療。按照轉移部位(骨轉移、內髒轉移)和激素敏感性轉移性PC是否進行多西他賽治療(是、否)進行分層。主要研究終點是研究著評估的rPFS。次要研究終點為第一次後續治療到死亡事件、疼痛開始進展時間、OS和生活質量評分。研究從2018年10月份開始，擬在全球20個國家200個中心征募720例以上患者。
特邀專家點評
一項好的Clinical Trial能夠為臨床指南提供高等級、可借鑒的證據。本次EAU大會報道的正在進行的臨床試驗中，最引人關注的是本文提到的CheckMate 914研究和PROpel研究。
既往ASSURE和S-TRAC兩個臨床研究評價腎癌根治術後輔助靶向治療與安慰劑對比的效果。輔助治療時間為一年。在亞組分析中，除了舒尼替尼對於局部進展性腎癌有效外，其他藥物(索拉菲尼、阿昔替尼和培唑帕尼)都未見到有臨床顯著意義的療效。
因此，在靶向治療的今天，腎癌術後的輔助治療仍然是一片空白。免疫治療的裏程牌式的進展給我們帶來了一片光明。CheckMate 214已經證實免疫檢查點抑製劑可以作為一線方式治療顯著改善轉移性RCC患者OS。那麼，這種治療方式是否能夠前移用於高危局限RCC患者的輔助治療，CheckMate 914研究正是要回答這個問題，不論陰性還是陽性，結果都值得期待。未來，是否還可以設計Clinical Trial研究靶向藥物聯合免疫點檢查劑用於腎癌的輔助治療，相信已經有臨床醫學專家在考慮。
Olaparib是一種針對於BRCA1或BRCA2突變的PARP抑製劑，已經用於治療BRCA突變的腫瘤，比如卵巢癌、乳腺癌。對於Olaparib治療前列腺癌是否要檢測BRCA1/2突變情況，目前研究報道不一。PROpel研究針對的是非選擇性的mCRPC患者，治療前並不清楚BRCA1/2突變情況，分層時也未將其進行考慮。既往研究顯示，mCRPC患者化療失敗後采用Olaparib聯合阿比特龍二線治療可以提高PFS(13.8 vs 8.2 months,P=0.034)。改為一線治療後，其效果如何，我們期待PROpel研究盡快給出答案。
