整合應激反應(integrated stress response, ISR)是細胞內的一個信號係統，細胞在受到環境刺激後，應激特異性激酶能夠對eIF2a進行磷酸化隨後激活ATF4幫助重新恢複細胞內平衡。之前研究表明ISR的激活存在於多種代謝疾病中，包括肝髒脂肪變性，脂肪肝炎和胰島素抵抗，但是ISR究竟是會促進疾病進展還是作為防禦機製抵抗代謝疾病，目前仍不清楚。

最近來自美國威爾康奈爾醫學中心的研究人員發現肝髒中缺少CReP(eIF2a磷酸酶複合體中一個重要的調控亞基)會導致eIF2a的持續磷酸化，進而導致ATF4轉錄程序的激活，促進FGF21等分子的產生。隨後他們構建了肝髒特異性敲除CReP的小鼠，通過觀察他們發現敲除小鼠表現出顯著的白色脂肪組織棕色化以及能量消耗增加和胰島素敏感性增強，並且這些表型的出現都依賴FGF21的作用。

更進一步的結果表明，敲除小鼠能夠抵抗高脂飲食誘導的肥胖、肝髒脂肪變性和胰島素抵抗，而在高脂誘導的肥胖小鼠肝髒中急性去除CReP也會削弱小鼠的肥胖表型改善葡萄糖平衡。

這些數據表明CReP是調節eIF2a磷酸化水平和確保肝髒中ISR激活的關鍵決定因素。該研究揭示ISR在肝髒中的持續激活能夠誘導FGF21表達，對小鼠起到保護作用，抵抗高脂飲食誘導的肥胖，胰島素抵抗和肝髒脂肪變性，因此增強肝髒的ISR可能是治療代謝疾病的新策略。(生物穀Bioon.com)

原始出處：

Xu Xu, et al. Preemptive Activation of the Integrated Stress Response Protects Mice From Diet‐Induced Obesity and Insulin Resistance by Fibroblast Growth Factor 21 Induction. Hepatology, https://doi.org/10.1002/hep.30060