非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)中的最為侵襲性的形式，包括一係列慢性肝病，並已成為肝髒移植的主要原因。NAFLD和NASH的原因仍然是一個謎，但是人們認為，讓良性NAFLD加快進展為侵襲性NASH的一個因素是肝內蛋白錯誤折疊引起的內質網應激升高。這導致肝組織中膽固醇和甘油三酯的過度堆積。

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員通過使用小鼠和人類臨床樣本，發現作為一種蛋白裂解酶，caspase-2是NASH的一個關鍵驅動因素。通過鑒定caspase-2的關鍵作用，他們認為這種酶的抑製劑可能提供一種有效的方法來阻止導致NASH的致病進展，甚至可能逆轉這種疾病的早期症狀。相關研究結果發表在2018年9月20日的Cell期刊上，論文標題為“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。

首先，這些研究人員通過將肝髒特異性的內質網應激和高脂肪飲食結合在一起讓小鼠患上類似於NASH的疾病，從而讓它們再現了人類NASH的主要特征，包括肝細胞中的脂肪堆積、肝髒損傷、炎症和瘢痕形成。利用這種小鼠模型，他們發現NASH的發生與caspase-2表達水平增加相關聯。

接下來，這些研究人員研究了從患上良性NAFLD或侵襲性NASH的患者中收集的人肝髒樣本，再次證實了在人類患者中，caspase-2表達水平也增加了。通過敲除遭受肝髒內質網應激和攝入高脂肪飲食的小鼠中的caspase-2基因或者利用一種特異性的caspase-2抑製劑治療這些小鼠，他們發現caspase-2導致NASH的所有方麵，包括脂滴堆積、肝髒損傷、炎症和瘢痕形成。這是激動人心的，這是因為他們發現了一種潛在的藥物治療方法。

通過這項研究，這些研究人員也發現caspase-2在激活SREBP1和SREBP2中起著至關重要的作用，其中SREBP1和SREBP2是脂肪生成(lipogenesis)---在肝髒中，碳水化合物等營養物被轉化為脂肪酸、甘油三酯和膽固醇的過程---的主調節物。他們發現caspase-2通過切割另一種被稱作site-1 protease(S1P)的蛋白酶來控製SREBP1和SREBP2的激活。

在未患上NASH的患者中，SREBP1和SREBP2的活性位於控製之下，這對阻止肝髒中的脂質過度堆積是至關重要的。然而，在NASH患者中，這種控製出現了差錯，結果肝髒持續產生過量的甘油三酯和膽固醇。這與增加的SREBP1和SREBP2活性以及增加的caspase-2表達相關聯。

展望未來，這些研究人員想要著手開發更加有效的可作為藥物的caspase-2抑製劑，它們能夠被用來阻止NASH，並且最終給患者提供一種治療選擇。(生物穀 Bioon.com)

參考資料：

Ju Youn Kim, Ricard Garcia-Carbonell, Shinichiro Yamachika et al. ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P. Cell, 20 Sep 2018, 175(1):133-145, doi:10.1016/j.cell.2018.08.020.