【一般資料】
女，41歲。
【主訴】
因“突發頭痛、神誌不清半小時”於2016年6月13日入院。
【既往史】
既往無特殊病史。
【體格檢查】
T36.2℃，P86次/分，R16次/分，BP111/61mmHg;呈昏迷狀，格拉斯哥昏迷量表(Glasgowcomascale，GCS)評分6分，疼痛刺激肢體有屈曲反應伴呻吟，口腔內見嘔吐物，雙側瞳孔等大(d=3.0mm)、光反應遲鈍，頸軟，四肢肌力檢查不合作、肌張力不高，雙側生理反應減弱，雙側病理征(+)。
【輔助檢查】
頭顱CT檢查示右顳葉腦出血。
【初步診斷】
右側顳葉腦內血腫破入腦室。
【治療】
入院後患者意識障礙進一步加重，立即行氣管插管，在全麻下行“開顱血腫清除+去骨瓣減壓+顳肌貼附+氣管切開術”。術後予以預防感染、脫水降顱壓、預防癲癇(丙戊酸鈉)、神經營養等治療。患者6月20日複查頭顱CT示，四腦室積血明顯減少，環池受壓減輕，但側腦室仍有積血;拔出原血腫腔引流管;並於當天在局麻下再次行錐顱腦室外引流術。6月21日局麻下行腰大池置管引流，引出紅色渾濁腦脊液。6月25日因腦室引流管引流液明顯減少，拔出腦室引流管。7月1日起患者出現高熱，予以抗感染治療。7月30日患者意識障礙加深，骨窗膨出，壓力高;複查頭顱CT示腦積水。考慮腦積水目前對患者意識狀態影響較大，但另一方麵，患者顱內感染尚未完全控製，遂於8月1日行腦室分流及腹腔端分流管曠置手術。術後患者腦室分流管每天引出淡黃色清亮腦脊液約150ml，仍呈昏迷狀，可見睜眼，無發熱;繼續神經營養、預防癲癇、營養支持對症治療。1.2.2抗感染治療患者7月1日起出現高熱，體溫達40℃，無寒戰、抽搐，偶有強直發作;腰大池引流管引出黃色膿性腦脊液，每天約100～150ml。腦脊液常規及生化檢查示白細胞數顯著升高，糖、氯化物含量降低，蛋白顯著升高(表1)，符合顱內感染的診斷。腦脊液培養為泛耐藥鮑曼不動杆菌(表2)，除對多粘菌素敏感外，餘試驗藥物耐藥。複查頭顱CT示腦膿腫。除顱內感染外，患者肺部CT示肺部感染，痰培養+藥敏為泛耐藥鮑曼不動杆菌，藥敏結果同上。立即調整患者的抗生素治療方案。7月1日抗感染治療方案為美羅培南聯合利奈唑胺;7月5日腦脊液培養為泛耐藥鮑曼不動杆菌，停用利奈唑胺，繼續使用美羅培南，加用美羅培南鞘內注射(20mgbid)。因患者發熱不緩解，7月10日抗感染治療方案調整為替加環素(首劑加倍，50mgq12h)聯合美羅培南(2gq8h)治療，美羅培南鞘內及腦室內治療同前。7月18日調整為替加環素聯合頭孢呱酮舒巴坦(3gq8h)、米諾環素(200mgqd)，並輔助替加環素鞘內(5mgbid)及腦室內(5mgbid)給藥。治療5d後，患者的體溫逐漸下降至正常，3次腦脊液培養結果為陰性後，於8月5日停用替加環素、米諾環素;8月10日患者病情好轉，停用頭孢呱酮舒巴坦治療。患者於8月21日出院，轉康複中心行高壓氧及康複治療。
【討論】
根據本例患者術後出現高熱及腦脊液檢查結果懷疑顱內感染後，即給予美羅培南抗感染治療。Morita等在日本人群中開展的美羅培南用於治療腦膜炎的多中心臨床研究，證明美羅培南可以較好的穿透血-腦屏障進入腦脊液，2gq8h的給藥方案可以獲得較好的臨床效果。因暫時未獲得患者的腦脊液培養結果，不能排除革蘭陽性球菌感染的可能，加用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺血-腦屏障透過率較高，在腦脊液可達到較高的濃度，治療顱內感染具有優勢。7月5日患者腦脊液培養回報為泛耐藥鮑曼不動杆菌感染，停用利奈唑胺，繼續使用美羅培南抗感染治療，加用美羅培南鞘內注射(20mgbid)治療。之後多次腦脊液培養均為泛耐藥鮑曼不動杆菌，基本明確存在泛耐藥鮑曼不動杆菌引起的顱內感染。除此之外，患者痰培養亦為泛耐藥鮑曼不動杆菌。鮑曼不動杆菌是條件致病菌，廣泛分布於醫院環境，易在住院患者皮膚、結膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植。泛耐藥鮑曼不動杆菌是指僅對1～2種潛在有抗不動杆菌活性的藥物[主要指替加環素和(或)多黏菌素)敏感的菌株。患者在使用美羅培南靜脈用藥聯合鞘內給藥後發熱仍未得到有效控製。2012年《中國鮑曼不動杆菌感染診治與防控專家共識》中提出，對於鮑曼不動杆菌引起的中樞神經係統感染，尤其是多重耐藥鮑曼不動杆菌引起的感染，推薦聯合用藥。遂於7月10日將抗生素方案調整為替加環素+美羅培南治療，美羅培南鞘內及腦室內治療同前。替加環素為一種甘氨酰環素類抗菌藥物，其抗菌譜可以覆蓋革蘭陰性杆菌及革蘭陽性球菌，包括產超廣譜β-內酰胺酶革蘭陰性杆菌，亦包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌及萬古黴素中介的金黃色葡萄球菌，且屬於比較安全的抗生素，一般使用較長時間也不會引起器官毒性的發生。在非發酵革蘭陰性杆菌中，替加環素對鮑曼不動杆菌具有較好的抗菌活性。Tutuncu等報道了2例多重耐藥鮑曼不動杆菌引起的術後腦膜炎患者，在美羅培南+奈替米星的基礎治療方案中，加用替加環素，可使患者的感染得到有效控製。本例患者在使用美羅培南聯合替加環素治療1周後發熱仍未得到有效控製。查閱相關循證醫學證據，除使用美羅培南或替加環素外，國外有較多的研究建議選擇以多粘菌素為基礎的治療方案，且腦室內以及鞘內注射多粘菌素類藥物對於革蘭陰性杆菌所致腦膜炎具有較好的治療效果，不良反應發生率較低。在我國多粘菌素類藥物臨床使用極少，且很難獲得該藥。故考慮應用現有的治療藥物，通過改變給藥方式，或增加聯合用藥來提高針對病原菌的抗菌效果。查閱2014年CHINET耐藥監測數據得知，鮑曼不動杆菌對頭孢呱酮舒巴坦、米諾環素的耐藥率均在50%以下。且國內有研究指出，在保持腦脊液引流通暢的前提下替加環素聯合頭孢呱酮舒巴坦長程治療能有效清除腦脊液耐藥鮑曼不動杆菌，且具有良好的安全性。因此，最終使用在替加環素的基礎上，聯合頭孢呱酮舒巴坦、米諾環素。但另一方麵，由於替加環素無法透過血-腦屏障，因顱內感染已造成腦膿腫的發生，而用藥需兼顧顱內感染與肺部感染，故考慮在靜脈用藥基礎上，聯合鞘內給藥、腦室內給藥。替加環素的給藥劑量參考有關萬古黴素及多粘菌素鞘內給藥的研究，並結合患者目前顱內感染的嚴重程度，最終確定給藥劑量為日劑量的1/10，為5mgbid。此方案治療5d後患者體溫正常，腦脊液的白細胞數及糖、氯化物、蛋白含量恢複正常，腦脊液培養逐漸轉陰性。最終患者的顱內感染、肺部感染均得到有效控製。在患者的整個治療過程中，考慮患者術後有繼發癲癇的危險性，故使用丙戊酸鈉預防癲癇，患者無出現癲癇發作。神經外科術後發生顱內感染為術後嚴重並發症之一，由於血-腦屏障的存在使得治療相對困難。本例患者在腦出血術後並發顱內泛耐藥鮑曼不動杆菌感染，經行腦室鑽孔引流、腰大池置管引流、腦室分流及腹腔端分流管曠置手術，並結合合理、有效的抗感染治療後，最終患者的感染得以有效控製。對於多重耐藥鮑曼不動杆菌引起的顱內感染，腦脊液通暢引流是有效控製顱內感染的必要條件。在藥物治療方麵，一方麵需考慮抗生素的耐藥性，其次還需考慮抗生素血-腦屏障的通透性。本例患者的治療經驗不僅表明，替加環素、頭孢呱酮舒巴坦、米諾環素為基礎的聯合給藥方案對於泛耐藥鮑曼不動杆菌引起的感染具有較好的治療作用;而且還顯示配合替加環素的鞘內及腦室內給藥的效果。但由於本研究僅為個例患者治療的總結分析，故仍需進行大樣本的臨床研究探討泛耐藥鮑曼不動杆菌顱內感染的治療方案及其有效性和安全性。
原始出處：
趙健, 王仙, 張雙,等.開顱術後並發泛耐藥鮑曼不動杆菌性顱內感染病例報告並文獻複習[J].臨床神經外科雜誌, 2017, 14(4):310-312.
