綜述目的

        在重症醫療病房中，感染性疾病暴發很常見並且後果嚴重。本文回顧並總結了近期關於成人ICU中感染暴發的相關內容。

        近期研究成果

        在不同的國家中，ICU普遍存在多重耐藥菌、真菌和新出現病毒感染的暴發。感染暴發的調查依靠流行病學方法、微生物研究和分子分型方法。過度使用抗生素、感染預防實施方式的差異和環境汙染是導致ICU感染暴發的常見原因。ICU工作人員意識到並對這種感染暴發有所準備是預防和控製暴發的決定性因素。特殊的感染控製措施根據感染暴發的傳播方式和原因而各不同。

        總結

        感染暴發對醫療機構仍然是一個重大的威脅。在成人ICU中需要恰當的實施感染預防方案和合理的應用抗生素來預防感染的暴發。要成功控製感染的暴發則需要有感染的監測、合理的感染暴發調查、遵守感染預防和控製措施和對汙染區域徹底消毒。

        關鍵詞：新出現的病毒，醫療機構相關的感染，ICU ，感染控製，多重耐藥菌，暴發

        前言

        在ICU中，經常有因細菌、病毒和真菌導致的醫療機構相關感染(healthcare-associated infections，HAIs)暴發的報道。因其會增加發病率、死亡率、醫療費用和資源消耗，所以其有著重要的公共衛生和經濟學意義。另外，這些感染暴發可能需要將ICU關閉，也會導致大量公共衛生和經濟學問題。ICU同時也是接收醫療機構獲得性感染重症患者的場所，因此也成為醫院感染暴發的一部分。而且，ICU經常接收具有高度傳染性和/或致死性疾病的國際旅客，這些疾病通常難以早期診斷，因而使工作人員麵臨巨大危險，同時對感染控製也是一個重大的挑戰。

        在本文中，我們回顧了ICU感染暴發的機製，描述了文獻對感染暴發的報道(大部分為近12-18個月的文獻)，還報道了用於控製感染暴發的幹預方法。近期關於感染暴發的報道在本文中作為個案研究使用，不意味其能包括所有感染暴發，感染暴發包含的內容非常廣泛。在本文中，我們將感染暴發分為ICU內獲得性感染暴發，ICU外感染暴發導致集中收入ICU和假性ICU感染暴發。

        ICU感染暴發的起源

        醫療機構相關感染暴發可定義為在某一集中的時間和地點，患者或工作人員中感染性疾病增加的數量超過了預期數量。ICU感染暴發可始於一名在社區或非ICU衛生機構獲得感染的患者，也可始於一名在ICU獲得的多重耐藥菌感染的患者。然而，基於病原菌，單獨一例就可定義為感染暴發。例如，一例萬古黴素中介/耐藥的金黃色葡萄球菌或埃博拉病毒感染即可構成感染暴發。ICU中複雜的環境和侵襲性護理促使病原菌向其他患者或醫務人員擴散。一種或更多的機製可能導致感染暴發。

        通過直接接觸和間接接觸傳播

        通過直接接觸或間接接觸傳播可能是ICU感染性疾病傳播的最常見機製。通常病原體可以從定植或感染的患者通過醫務人員的手傳播給其他人。另外，醫務人員本身也可有定植或感染的病原體存在，如耐甲氧西林的金葡菌和病毒，其可以在患者中傳播。基礎感染控製工作的缺陷，如無效的手衛生，不正確的隔離，環境清理和消毒不徹底，領導層、護理、醫療過程的缺陷，高應激水平和交流問題，可成為感染傳播的促進因素。

        周圍環境表麵汙染

        一些病原體可在周圍環境表麵，如：牆、地板、窗簾、床墊、醫用泵、監護儀、呼吸機、水槽和儲物盒表麵生存很長時間。其對消毒也有抵抗，因此增加其擴散及導致暴發的能力(圖1)。其包括多重耐藥細菌，病毒(如中東呼吸綜合征冠狀病毒和埃博拉病毒)，真菌和分枝杆菌。2015年，在韓國中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)暴發期間，在兩家醫院的MERS-CoV病房的空氣和周圍環境表麵，如門把手、病床護欄、排風扇口和電梯，檢測到有活力的MERS-CoV汙染。此外，新住入以前有多重耐藥微生物或難辨梭狀芽胞杆菌定植病房的患者感染相同病原體的風險增加。

        圖1. 導致ICU感染暴發的微生物潛在來源。

        水汙染

        許多因為各種病原體導致的感染暴發與儲水係統有關，這些病原體包括細菌(如軍團菌、假單胞菌、不動杆菌和沙雷氏菌)，真菌(如曲黴菌，毛黴菌，毛孢子菌和鐮刀菌)和病毒(如諾瓦病毒)。這些儲水係統包括飲用水，水龍頭，透析水，製冰機，常規和電解質水龍頭，加熱製冷係統，水槽和衛生間。病原體傳播的主要途徑是直接或間接接觸汙染的水源和水源相關設備/區域，或通過氣溶膠吸入傳播。一個臭名昭著的例子是在心髒手術中被水汙染的加熱製冷係統導致侵襲性分枝杆菌嵌合體感染。

        氣霧和空氣傳播

        新出現病毒，如MERS-CoV，通過氣霧和空氣傳播機製可導致醫院感染暴發。在擁擠的情況下或氣溶膠產生後傳播的風險將增加。醫療機構相關感染暴發是MERS-CoV的常見特征，其已在沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國和韓國出現數次醫院內暴發。這使得很多ICU患者被感染或患者在其他地方被感染發展成重症疾病。診斷的延遲、感染預防和控製措施執行不到位促進了其暴發。

        感染暴發的調查

        早期暴發的識別通常需要機敏的臨床醫師識別出異常事件，以及持續的疾病監測來確定疾病的基礎發病率。後者包括使用標準病例定義和監測方法來係統收集分子和分母數據。在ICU中，在相對短時間內(例如：2-7天，或者對於特定感染為其潛伏期)發生2例或更多的流行病學相關病例應懷疑感染暴發。

        傳統的調查感染暴發的方法包括使用流行病學方法，微生物學研究，和分子種類分型。流行病學研究包括隊列和病例對照研究，其要求對於病例準確的定義和合理選擇對照。然後由一個人回顧患者記錄、微生物學結果和住院數據。最後繪製流行病學曲線，該曲線描述了疾病隨時間的進展，患者的流動和病例之間的關係，其對感染暴發調查有幫助。

        微生物學研究第一步的一部分內容是使實驗室保存感興趣的菌株。微生物學研究包括傳統細菌培養和藥敏試驗。對於有關病原體的種屬鑒定和建立克隆，可能需要PCR擴增和雜交技術。分子種類分型和克隆鑒定通常采用多點序列分型法，而尋找不同種類之間的核酸差異通常采用脈衝場凝膠電泳法。更多的證據表明，全基因組測序比傳統的分子生物學方法能更好的區分不同種類的病原體。這種調查對於闡明感染暴發來源和傳播動力學非常重要。血清學研究能比疾病研究更好的幫助感染暴發調查評估感染的範圍和風險因子。

        另外，環境(如：水，空氣，物體表麵，設備和物資)的檢測和微生物監測應當包括在ICU感染暴發調查中。提倡環境標本采樣應當在打掃衛生之前或之後，對於液體樣本應進行濃縮來最大可能的獲得細菌，以及使用富含營養的肉湯以利於病原菌生長。對於工作相關的因素也需要進行調查，如管理層、護理和醫療工作以及感染控製工作。

        特殊感染的暴發

        在之前的12-18個月中，有很多關於感染暴發的文獻報道。我們對4種類型的感染暴發舉例強調並在可能的時候對其原因、特點和結果進行簡單的描述。

        多重耐藥菌感染暴發

        到目前為止，世界上大部分ICU感染的暴發是由多重耐藥菌導致。感染暴發的原因和/或促進因素包括過度使用廣譜抗生素，感染控製措施不到位或環境和水的汙染(表1)。在愛爾蘭利默裏克大學醫院描述了利奈唑胺耐藥的表皮葡萄球菌的暴發(9例患者，4例在ICU;從2013年4月至6月)。有指征的病例收入ICU采用利奈唑胺治療金黃色葡萄球菌血症相關性肺炎。後來，8例患者接觸測試陽性。利奈唑胺使用的增加被認為是潛在的原因。在捷克共和國基於ICU的MRSA暴發與護理工作和一般治療(如呼吸治療，患者衛生，環境清理)中的缺陷有關。調查另一個涉及包括ICU在內多個醫院部門的MRSA感染暴發顯示至少在4年中無症狀的腸道攜帶者和住院患者轉運在感染暴發中扮演重要角色。

        在中國廣東一所ICU報道了亞胺培南耐藥的鮑曼不動杆菌感染暴發，其原因是長時間戴手套而未進行正確的手衛生導致“患者 — 醫務工作者 — 患者”途徑傳播。一個廣泛耐藥的鮑曼不動杆菌感染的暴發由一個ICU至其他地方的交叉感染考慮與層流係統有關。在德國一家三級保健醫院外科ICU中報道了一組ICU患者(n=21)定植或感染了多重耐藥綠膿杆菌，在5個患者病房的水槽中檢出了致病菌株定植。多變量分析發現居住在水槽有致病菌株定植的房間(OR，11.2;95%CI，1.9-65.7)和腎替代治療(OR，21.9;95%CI，1.6-293.9)是定植或感染暴發菌株的獨立危險因素。該作者報道，超濾液袋子每天平均超過5次反複使用並將廢液在房間水槽中清空。在荷蘭的一所ICU中，在使用粘菌素選擇性消化道去汙後新分離出一種粘菌素耐藥的產超廣譜β內酰胺酶(extended spectrum-b-lactamase，ESBL)的肺炎克雷伯菌。挪威報道了因纖維內鏡汙染導致的產ESBL肺炎克雷伯菌感染暴發，盡管內鏡使用了化學高溫法消毒。

        ESBL：超廣譜β內酰胺酶;MDR：多重耐藥

        難辨梭狀芽胞杆菌感染

        在阿姆斯特丹一所大學醫療中心包括ICU在內的19個部門發生了核糖核酸分型027的難辨梭狀芽胞杆菌感染暴發。ICU感染暴發與入院後2-4天內使用粘菌素、妥布黴素或兩性黴素聯合全身應用頭孢噻肟選擇性消化道去汙有關。

        真菌感染的暴發

        侵襲性念珠菌感染是全世界ICU所麵臨的問題，非白色念珠菌感染的發病率越來越高。耳念珠菌(Candida auris，C. auris)是全球新出現的醫院內的多重耐藥真菌病原體(圖2)。在倫敦的一家心胸中心(2015年4月至2016年7月)報道了50例C. auris暴發。環境中采樣顯示，在床單位周圍有酵母菌持續存在。第一例患者是在一所綜合ICU發現的。在2013年中國國家侵襲性真菌監測網項目數據分析時發現在一所參與項目的醫院分離出近平滑假絲酵母菌的比例突然增加。臨床微生物室與感染控製人員缺乏有效的溝通致使未能識別感染的暴發，其導致醫院內念珠菌廣泛和長期的傳播。Pinhati等報道第一例氟康唑耐藥的近平滑假絲酵母菌導致的真菌血症感染暴發(2011年7月至2012年2月)，其發生在巴西一家200張床位的三級保健醫院。大部分患者未接觸過氟康唑。作者認為感染是通過有耐藥菌株定植的醫務工作者日常工作中接觸而發生的傳播。其相關死亡率為42.9%。

        圖2.培養基中生長的是耳念珠菌(編者添加)

        病毒感染暴發

        ICU是治療許多新出現或再度出現的病毒感染的場所。2014年4月，芬蘭一所腎移植病房出現了甲型流感(H1N1)感染暴發，暴發期間有23例患者在這裏接受術後護理。在發現第一例病例後，17例接種疫苗的患者中有2例診斷為H1N1流感，未接種疫苗的6例患者中有5例診斷為H1N1流感。在未接種疫苗的患者中，流感感染風險增加(OR, 37.5; 95% CI, 2.7–507.5)。接種疫苗的患者沒有1例發展為重症。未接種疫苗的患者中3例發展為重度呼吸衰竭並需要氣管插管，另外2例為輕度病毒性肺炎。未接種疫苗的患者流感死亡率為60%。在2014年9月，1位從利比裏亞返回的遊客住進了達拉斯醫院ICU，其診斷為埃博拉病毒。其後有2名ICU護士發生感染，其原因為缺乏最佳感染控製的設備和培訓。這2位護士幸免於難。這家醫院受到起訴，其中一個根本起訴原因是缺乏埃博拉病毒管理流程。

        社區感染的暴發導致入住ICU

        ICU通常是集中收治社區獲得性感染或ICU以外醫療機構中獲得性感染的場所，我們在這裏描述了最近報道的該類感染的暴發。在不同大陸的幾個國家中均有對於心髒體外循環手術中加熱-製冷設備導致的侵襲性分枝杆菌嵌合體感染暴發的描述。這些患者通常需要在ICU進行治療，並且感染的臨床表現(如人工瓣膜置換後心內膜炎或移植血管感染)可在術後12個月以後才出現。診斷的延遲與預後不良有關。

        切昆貢亞病毒(Chikungunya virus，CHIKV)是一種新出現的病毒。2014年1月至11月期間在法屬西印度群島連續65例確診為CHIKV收住ICU的患者，28例患者(18%)出現CHIKV相關的臨床表現，主要為腦炎、格林巴利氏綜合征和嚴重膿毒症。總共有37例(57%)患者需要氣管插管。其他患者因與CHIKV無直接相關的急性疾病收入ICU。其ICU和醫院死亡率分別為26%和27%。南美寨卡病毒暴發導致多個國家出現危重症患者和格林巴利綜合征增加。在哥倫比亞庫庫塔5個ICU中評估格林巴利綜合征暴發時發現，19例受影響的患者近期有寨卡病毒感染的相關急性病毒綜合征。大部分(79%)的患者需要呼吸支持。而且，大部分患者在出院時有嚴重的功能障礙但全部存活。我們描述了ICU對醫院MERS-CoV暴發的反應，2015年8月至9月期間，在沙特阿拉伯利德雅出現了130例MERS病例，其中63例需要收住ICU。感染暴發歸因為急診過度擁擠，將未確診的感染患者轉運和違背感染預防和控製措施。在ICU中MERS患者的死亡率為63%。

        2015年1月至2016年2月期間，在意大利東部，6例患者診斷為侵襲性李斯特杆菌病。其中1例患者住在ICU。其發生早於2016年在相同地區出現的7例單核細胞增多性李斯特杆菌病。豬肉製品的汙染認為是可能的傳播途徑。

        假性暴發

        不是所有報道的微生物檢測陽性增加與真正感染有關。可能會遇到假性感染，並嚴重影響ICU功能。2014年6月，一所英國ICU報道集中分離鑒定出18例嗜麥芽寡養單胞菌。2例患者有臨床特征，給予抗生素治療。所有病例均接觸過支氣管鏡檢查。通過脈衝電場凝膠電泳分析發現了這些細菌的2種菌株。BRISPOSM-4菌株與一個支氣管鏡有關(RR，13.6;95%CI，1.8-100)，BRISPOSM-3與另外一個支氣管鏡有關(RR，16.9;95%CI，2.1-133)。調查發現衝洗支氣管鏡的水受到支氣管鏡汙染導致假陽性。一個無色杆菌血症假性暴發被認為是由於重複使用的組織分液器導致，其作用是給血液樣本材料托盤消毒。Moritz等描述了一個由非結核性分枝杆菌導致的假性感染暴發，2015年3月在退伍軍人管理局醫院的4個ICU患者的痰標本中有senegalense組產鼻疽分枝杆菌生長。在之前的2年中無該種微生物培養結果。最近無新的建築工程，並且一個病例對照研究顯示無顯著的臨床風險因素。環境培養(ICU表麵，製冰機和水槽中的水，用於誘導痰液的3%的鹽水和噴霧器溶液)顯示無分枝杆菌生長。調查顯示分枝杆菌實驗室在培養出第1例產鼻疽分枝杆菌前6個月將診斷方法由高效液相色譜法改為矩陣輔助激光吸收/電離飛行時間質譜分析法。在2012年至2014年期間痰標本中偶有分枝杆菌被鑒定出來，將其使用矩陣輔助激光吸收/電離飛行時間質譜分析重新鑒定，所有樣本均鑒定出產鼻疽分枝杆菌。但未發現無產鼻疽分枝杆菌的感染源。

        感染暴發的預防和控製

        感染暴發的預防需要正確的應用感染預防和控製措施，如正確的手衛生，使用隔離和分類隔離，防護預防措施和環境清潔。雇用能與其他醫務工作者建立良好工作關係的危重病學家和領導者從事感染預防是提高這些措施依從性的關鍵。ICU工作者在感染暴發期間可能遭受嚴重感染，他們應接受感染控製措施的培訓，包括手衛生和使用個人防護設備，並且應當測試N95口罩的尺寸。他們可能需要為正確使用新引進的設備接受額外訓練，如全身製服和空氣淨化器呼吸麵罩。其他降低感染發生率和細菌耐藥性的幹預也很重要。使用氯已定進行皮膚去汙通常對於特定感染是一種有效的預防措施，而且在感染暴發期間也是如此。最近一項單中心ICU隨機對照研究發現，使用2%氯已定和肥皂水隔日交替擦浴與每日使用肥皂水擦浴相比有9.0%的幾率降低HAIs(95%CI，1.5-16.4%)。抗生素管理流程可降低抗生素耐藥和MDR菌。一項係統回顧發現抗生素管理流程與降低因MRSA、耐亞胺培南的綠膿杆菌和產ESBL克雷伯菌導致的感染有關。這種流程可能對感染暴發的預防和遏製是至關重要的。在感染暴發期間，應加強感染預防和控製措施。在預防衛生機構相關性感染傳播時和在感染暴發預防和控製時，有充足的單獨房間或空氣傳播隔離房間是非常重要的。在高風險感染MDR細菌和新出現病毒的環境，收入ICU時對特定病原體進行監視及合理的隔離是可行的幹預。

        早期識別感染暴發對於及時控製感染非常重要。危重病學家應當與感染預防和控製專家緊密配合。而且，醫院的流行病學家在幫助工作人員認識到新出現的威脅，建立基於證據的篩查流程，和是指導早期識別和隔離可疑患者的政策得到加強方麵非常重要。

        對感染暴發做出正確反應需要醫院具有感染疾病應急計劃(Infectious Disease Emergency Plan，IDEP)，這是一個全院階段性反應計劃，詳細的製定了感染暴發時不同臨床和業務服務部門應做出的反應。ICU的反應在IDEP中應詳細標明，如感染暴發時感染患者在哪裏隔離，如何安排ICU工作人員和如何管理感染暴露人員。雖然在特定感染暴發時可能需要關閉ICU病房，但床位接待能力需要提高。在製定IDEP計劃時還應詳細的關注後勤支持的需要，因為在感染暴發治療期間需要更多的資源。Jiang等分析了一家美國醫院普通外科ICU在多重耐藥不動杆菌暴發時的花費，他們發現與感染暴發前相比，在普通工作時間平均每周護理花費增加13276美元(增加超過15%，P<0.01)，在加班時間花費增加2682美元(增加超過86%，P=0.02)。在感染暴發期間，個人防護和感染控製設備的消耗也有所增加。在我院應對MERS時，在3個為MERS設計的ICU中，負壓房間由14間增加至38間。醫院必須承擔工作人員為潛在感染暴發所消耗的資源。

        感染暴發控製很大程度依靠其原因及感染源。表1顯示了如何控製相應的感染暴發。一個綜述回顧了98個產碳青黴烯酶腸杆菌感染暴發的研究，這些研究大部分是在ICU中，這個綜述發現多元化感染控製措施經常用於感染暴發控製。7項研究被認為在有效感染控製措施方麵提供了最可取的證據，並且顯示感染暴發可通過常用的感染控製措施成功控製，這些措施包括主動監視，患者/工作人員分類隔離，接觸傳播預防，患者隔離，加強環境清潔/去汙，手衛生，工作人員教育和抗生素管理。

        結論

        ICU感染暴發是一種災難性事件，特別是其涉及多重耐藥病源微生物或新出現的高傳播性或高致死性病毒時。具有警惕的臨床醫師，有效的監視，有效的感染調查程序和IDEP非常重要。明智的選擇抗生素，查找感染暴發的來源和強化最佳感染預防措施仍然是預防和控製感染暴發最重要的幹預。