北京大學肝病研究所、京大學人民醫院肝病科 王豪

        在今年的歐洲肝髒研究學會(EASL)年會上，EASL發布了最新版《原發性膽汁性膽管炎(PBC)臨床實踐指南》。我們邀請北京大學肝病研究所、北京大學人民醫院肝病科王豪教授對該版指南進行解讀。在解讀中，王教授還將該指南與EASL相關指南及美國肝髒研究學會(AASLD)2009年發布的原發性膽汁性肝硬化(PBC)指南進行了簡單對比。

        命名：精確定義疾病本質

        從嚴格意義上講，EASL既往並無單一針對原發性膽汁性肝硬化(現命名為“原發性膽汁性膽管炎”，英文縮寫均為“PBC”)的臨床指南。

        2009年EASL曾發布了慢性膽汁淤積性肝病指南，其中包括了原發性膽汁性肝硬化，也就是將PBC作為慢性肝內膽汁淤積的疾病之一進行了描述。2010年EASL發布了PBC的更新，該文章以綜述形式發表，其內容隻限於PBC，但不屬於正式發布的指南。因此，本指南在形式上可認為是EASL第一部單為PBC撰寫的指南。

        本指南的第一個重要變化就是病名的更新，即將傳統的“原發性膽汁性肝硬化”改為了“原發性膽汁性膽管炎”。這個更改符合主流觀點，更精確地定義了疾病的本質。

        巧合的是，這兩個前後不同的病名有著完全一樣的英文縮寫“PBC”。這個巧合既方便了醫生閱讀和理解既往文獻，同時也避免了將所有的該種病例均診斷為“肝硬化”的尷尬。

        在既往臨床實踐中，常有一些早期診斷的、包括無症狀的輕型“原發性膽汁性膽管炎”被傳統地診斷為“原發性膽汁性肝硬化”，導致患者誤以為自己已罹患肝硬化而惶恐不安。醫生需要反複向患者解釋：雖然被診斷為“肝硬化”，但實際上並沒有“肝硬化”等等。

        可能是由於脫胎於2009年肝內膽汁淤積性肝病指南的緣故，本版指南依然用很大篇幅介紹了膽汁淤積的概念、分類等，開篇就先將PBC定義為“慢性炎症性自身免疫性膽汁淤積性肝病”。這也反映了EASL對PBC發病機製的理解更偏重於膽汁淤積。這一點與AASLD 2009年PBC指南定義所強調的內容不盡相同，後者則定義為自身免疫性的、肝內小膽管的非化膿性的肉芽腫性破壞性炎症，未提到膽汁淤積的概念。筆者比較讚同AASLD的概念，即自身免疫性的膽管炎症壞死及消失是PBC發病的基本機製，膽汁淤積隻是膽管炎症破壞的後果，過於強調膽汁淤積未免舍本逐末了。

        發病機製：仍不十分清楚

        關於PBC的發病機製，雖然到目前為止仍不十分清楚，但本版指南還是用了很大的篇幅對可能的發病機製進行了詳細的描述，並繪製了精美的插圖。

        簡單講，PBC的發生是由於免疫係統與膽汁通道發生相互作用所導致的內源性、進展性的膽管破壞以及膽汁淤積和纖維化的循環發生。其中1型輔助性T淋巴細胞介導的炎症反應在膽管上皮細胞失去免疫耐受方麵起關鍵性作用。抗線粒體抗體(AMA)與本病的關係部分說明了這一點。此外，該機製還與IL-12、JAK-STAT信號通路以及HLA相關。

        診斷：強調ALP、GGT升高和AMA陽性

        在診斷方麵，本版指南在總的診斷原則上與既往EASL指南以及AASLD指南並無本質差異，主要強調了兩點：⑴ 堿性磷酸酶(ALP)和穀氨酰轉肽酶(GGT)升高，疾病進展期可出現膽紅素(以結合膽紅素為主)的升高;EASL將此定義為膽汁淤積性改變，AASLD則定義為生化異常;⑵ AMA陽性;M2型AMA(AMA-M2)具有很高的特異性。

        圖1 慢性膽汁淤積的臨床、生化和技術診斷措施流程圖

        本版EASL的PBC指南裏提出了兩個新的自身抗體作為對PBC診斷的補充，即抗-SP100(核點型)以及抗-gp210(核周型)。

        這兩者都是抗核抗體(ANA)的特異類型，對PBC診斷的特異性>95%，但靈敏性均較低。

        據文獻報告，在AMA陰性的PBC患者中，二者的陽性率僅為5%～10%。而AMA在PBC中，陽性率為90%左右。按此計算，PBC特異性ANA(抗-SP100和抗-gp210)對PBC的診斷價值也很有限。

        作為重要診斷標準之一的肝髒組織學改變，EASL指南顯然描述得更為詳細，主要表現為非化膿性、肉芽腫性、淋巴細胞性膽管炎，並由此引起膽汁淤積、膽管消失以及進展性肝纖維化。浸潤的炎性細胞主要包括T淋巴細胞以及少量的B淋巴細胞、巨噬細胞和嗜酸細胞。

        另外，本版指南提出了一個新的組織學分期方法，即根據① 肝髒的纖維化、② 膽管消失以及③ 地衣紅染色陽性物質沉積肉芽腫的情況進行分期。每個參數根據輕重程度分為0～3分，如果總分0分為1期，表示無或輕微病變;1～3分為2期，輕度病變;4～6分為3期，中度病變;7～9分為4期，重度病變。

        既往PBC也有一個Ludwig-Scheuer評分標準在臨床廣泛應用。而新分期方法較Ludwig-Scheuer評分標準能夠更好地預測患者的10年結局，尤其是預測肝硬化及其並發症的發生，有較好的效果。

        本指南也再次強調了肝活檢組織學檢查對於PBC的診斷並不是必需的。隻是在AMA陰性、特異性ANA陰性或懷疑合並自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎時，才建議做肝活檢。當然，肝組織學檢查也有助於鑒別其他合並的肝髒疾病。

        對於如何做出診斷，EASL給出的做法較為全麵和詳細，包括人口學數據采集、臨床症狀采集、膽汁淤積的確定(ALP和GGT、結合膽紅素檢測)、自身抗體檢測、一般血液檢測(ALT、AST、白蛋白、球蛋白、血小板等)、膽道影像學檢查(MRCP、膽道超聲)、肝組織學檢查、遺傳基因檢測、肝纖維化檢查(透明質酸、APRI評分(AST與血小板比率)、肝髒彈性測定)等等，這裏麵包括了診斷(診斷證據采集)和鑒別診斷(類似疾病的排除)內容。內容雖詳盡但不免失於繁瑣。

        反觀AASLD指南，則簡明扼要，隻給出三條診斷標準，符合其中任意兩條診斷即成立，鑒別診斷的相關檢查不再描述。筆者作為臨床醫生，相對更喜歡這種簡單版指南，更容易理解和操作。

        詳見《中國醫學論壇報》2017年5月11日D1-2版