近期，歐洲肝髒病學會(EASL)發布了2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理臨床實踐指南》，該指南受到國內外肝病學界的廣泛關注。為使國內肝病學臨床醫師更好地了解該指南，北京大學醫學部莊輝院士協助我們邀請國內肝病學專家分專題對該指南進行解讀。敬請關注。

慢性HBV感染自然史及其新命名

2017年版EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南解讀(一)

北京大學醫學部 莊輝

EASL指南如何進行分期與命名?

關於慢性HBV感染分期，既往包括2016年版美國肝病研究學會、2016年版亞太肝髒研究學會、2012年版EASL和2015年版中華醫學會肝病學分會與感染病學分會的慢性乙肝(CHB)防治指南，均按慢性HBV感染者的免疫狀況將其分為4期：⑴ 免疫耐受期;⑵ 免疫清除期或活動期;⑶ 非活動期或低複製期;⑷ 再活動期或HBV e抗原(HBeAg)陰性CHB期 (圖1)。

圖1 既往的慢性HBV感染自然史分期及命名

2017年版《EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南》(以下簡稱2017年版 EASL乙肝指南)根據慢性HBV感染者有無HBV標誌物及肝病指標(圖2)，將感染自然史分為5期：⑴ HBeAg陽性慢性HBV感染，僅有HBV標誌物，無肝病指標;⑵ HBeAg陽性CHB，同時有HBV標誌物和肝病指標;⑶ HBeAg陰性慢性HBV感染，僅有HBV標誌物，無肝病指標;⑷ HBeAg陰性CHB，同時有HBV標誌物和肝病指標;⑸ HBsAg陰性期 。

圖2 慢性HBV感染自然史及患者評價

2017年版 EASL乙肝指南特別指出，不是所有HBV感染者均按上述自然史分期序貫發生，如在成年期感染HBV，可無HBeAg陽性慢性HBV感染期，多數可獲得康複，僅約5%～10%發展成HBeAg陽性CHB期。

EASL指南的新分期有哪些特點?

1期：HBeAg陽性慢性HBV感染

該期既往稱免疫耐受期，其特點是：血清HBeAg陽性，HBV DNA水平很高，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)按照傳統閾值(正常值上限約為40 IU/ml)持續正常，肝髒有輕微或無炎症壞死或肝纖維化，但有高水平HBV DNA整合和克隆肝細胞表達。提示可能在感染早期，就已開始肝細胞癌(HCC)發生的進程。該期在圍生期感染者較常見，且持續時間較長，這與至少直至年輕成人期被保護的HBV特異性T細胞功能有關。此期的HBeAg自發消失率很低，這些患者因血清HBV DNA水平高，其傳染性高(表)。

表 基於HBV標誌物和肝病指標分期的慢性HBV感染患者自然史及其評價

2期：HBeAg陽性慢性乙肝

該期既往稱為免疫清除期或活動期，其特點是：血清HBeAg陽性，高水平的HBV DNA，ALT升高，肝髒有中度或重度炎症壞死，並快速向肝纖維化進展。

此期可在1期後的若幹年發生，但成年發生感染者常和(或)快速進入此期。此期患者預後各異，多數可達到HBeAg血清學轉換和HBV DNA抑製，進入HBeAg陰性感染期。另外一些患者可能不能控製HBV複製而進展為HBeAg陰性CHB期，並長達多年。

3期：HBeAg陰性慢性HBV感染

該期既往稱為非活動攜帶者期，其特點是：血清抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到或低水平(<2000 IU/ml)，ALT按照傳統閾值(正常值上限約40 IU/ml)為正常。但此期一些患者HBV DNA水平可>2000 IU/ml(常<20000 IU/ml) ，並伴有ALT持續正常和僅有輕微的肝髒炎症壞死和輕度肝纖維化。

此期患者進展為肝硬化或HCC危險性低，但可進展為CHB(常為HBeAg陰性)。此期患者每年有1%～3%可出現HBsAg自發消失和(或)發生血清學轉換。此類患者一般為血清HBsAg水平低(<1000 IU/ml)。

4期：HBeAg陰性慢性乙肝

該期既往稱為再活動或HBeAg陰性CHB，其特點是：血清HBeAg陰性，常可檢測到抗-HBe，血清HBV DNA持續或波動在中至高水平之間(常低於HBeAg陽性患者)，ALT波動或持續升高，肝組織學檢查顯示有炎症壞死和肝纖維化。多數患者含有前C區和核心啟動子區HBV變異株，這些變異株可影響或終止HBeAg表達。此期與疾病自發減輕率低相關。

5期：HBsAg陰性期

該期特點是：血清HBsAg 陰性，抗-HBc陽性，有或無抗-HBs。此期也稱為隱匿性HBV感染，少數病例HBsAg陰性可能與所用檢測試劑靈敏度低有關。此期患者ALT正常，血清HBV DNA一般檢測不到，但並非總檢測不到，肝內常可檢測到HBV DNA(cccDNA) 。

患者在發生肝硬化前獲得HBsAg消失與發生肝硬化、失代償和肝癌危險極低及生存率高有關。但如果在HBsAg消失前已發生肝硬化，則患者仍存在HCC危險，應繼續進行HCC監測。免疫抑製可能導致這些患者HBV感染再活動。

EASL指南新分期、新命名優勢何在?

該指南基於HBV標誌物和肝病指標對慢性HBV感染的自然史分期及其新命名，與既往按照患者免疫狀況分期和命名比較，有如下優勢。

1.更加符合感染性疾病分期

許多感染性疾病可檢出病原學指標，但無疾病指征，稱隱性感染，這些患者隻需要監測，而毋須治療;另一些患者既有病原學指標，又有疾病指征，稱為顯性感染，則需要及時進行抗病原治療。

2.更加全麵、合理並符合臨床實踐

新命名更清晰地說明了患者的疾病狀況，更符合臨床診斷。

3.消除了與患者實際免疫狀況不一致的矛盾

如一些免疫耐受期患者可檢測到HBV特異性T細胞免疫;免疫耐受期患者對其他病原體仍然存在特異性免疫，並未出現免疫耐受情況;多數免疫清除期患者並不能完全清除HBV而獲得康複;非複製期患者存在HBV複製;約10%～30%的HBeAg陰性CHB是由HBeAg陽性CHB直接發展而來，並非均由再活動所引起。

詳見《中國醫學論壇報》20107年5月25日D1、3版