在今年的歐洲肝髒病學會(EASL)年會上,2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理臨床實踐指南》發布。新版指南增加了HBV感染中病毒cccDNA等新型生物學標誌物部分。為何增加這些生物學標誌物?我們應該如何看待其臨床意義?上海長海醫院感染科萬謨彬教授對此進行了深入解讀。敬請關注。
HBV感染新型生物學標誌物臨床意義解析
2017年版EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南解讀(二)
上海長海醫院 萬謨彬
更新版指南增加了哪些新型生物學標誌物
“HBV感染的新型生物學標誌物”是這次EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南更新時新增加的章節,此前的2012版指南並沒有這部分內容。
一直以來,探討HBV感染新型生物學標誌物的臨床應用及其意義都是HBV感染基礎和臨床研究的熱點,而且近年來已經取得了較多的進展。更新版指南之所以增加這部分內容,我個人認為是對這些研究及其進展的關注和回應。
這裏所指的新型生物學標誌物是相對於經典標誌物而言的,HBV DNA、乙肝表麵抗原(HBsAg)和乙肝表麵抗體(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝e抗體(抗-HBe),以及乙肝核心抗體(抗-HBc)等就是經典的生物學標誌物,而今年更新的EASL指南中所提到的新型生物學標誌物有三種,包括病毒共價閉合環狀DNA(cccDNA)、HBV核心相關抗原(HBcrAg)及血清HBV RNA。
病毒cccDNA與HBcrAg
病毒cccDNA是HBV持續感染的關鍵因素,在接受核苷(酸)類似物長期治療之後,仍然持續存在於感染者的肝細胞內,甚至在發生了HBsAg消失或發生血清學轉換之後,也仍然繼續存在。
cccDNA水平及轉錄活性的定量檢測對於評估HBV感染是否治愈至關重要,但因檢測cccDNA需要進行肝活檢,且檢測方法尚有待標準化,限製了其在臨床上的廣泛應用。因此,探索替代性生物學標誌物成為研究的熱點。
HBcrAg是一個混合型生物學標誌物,由病毒前C/C區基因表達的幾種抗原共同組成,包括HBcAg、HBeAg和前C22前體蛋白。HBcrAg定量檢測與HBsAg的檢測結果互不重疊,血清中HBcrAg水平可能部分反映HBeAg陽性患者肝細胞內cccDNA的含量及轉錄活性,也可能反映整合HBV DNA的轉錄活性。
有研究結果提示,HBcrAg可用於核苷(酸)類似物或聚乙二醇幹擾素治療患者的療效監測和療效預測,也可用於預測核苷(酸)類似物治療患者停藥後的複發風險。
這些研究大部分是來自於日本,指南引用了其主要相關文獻和結論,並指出有待更進一步的深入研究。
血清HBV RNA的意義
1996年首次報告在乙肝患者血清中檢出了血清HBV RNA,此後,血清HBV RNA被作為潛在的新型標誌物用於監測核苷(酸)類似物的治療。
血清HBV RNA主要是以前基因組RNA包裹在病毒體中的形式釋放到血液中。在未經治療的HBeAg陽性慢性乙肝患者中,血清HBV RNA與肝細胞內cccDNA存在強相關性,因此,將血清HBV RNA作為研究cccDNA轉錄活性的指標引起了研究者們的極大興趣。
20多年來,國內外學者針對HBV RNA作為HBV感染的新型生物學標誌物及臨床應用進行了潛心的研究,特別是近年取得了較大的進展。
有研究顯示,HBV RNA與病毒持續感染及核苷(酸)類似物停藥後的病毒反跳有關;HBV RNA也可以作為接受核苷(酸)類似物治療患者HBeAg發生血清學轉換的早期預測指標;還有研究顯示,HBV RNA可以作為與cccDNA轉錄活性相關的臨床指標;也有研究顯示,如果HBV RNA持續消失,可能預示患者達到準功能性治愈(para-functional cure)。
指南對這些研究給予了充分的關注,並引用了這些文獻和結論,但是,指南對此並未加以評論,更未在指南中予以推薦。筆者個人認為,指南的態度和立場是有所保留的,並且還指出了需要進行更深入的研究。
指南推薦或堅持的仍然是公認的經典認識。經典的認識就是常識,常識是不可違背的。
這次更新版的EASL指南再次重申HBsAg消失仍然是理想的治療終點,達到理想終點的患者才屬於功能性治愈(functional cure)。
所謂低水平HBsAg陽性的準功能性治愈不過是一種假想,尚有待證實。低水平HBsAg陽性是低到什麼水平定義含混不清,而且依據不明。當然,不管低到什麼水平,仍是“大三陽”或“小三陽”範疇,這是連患者也不會接受的“治愈”標準。
關於HBsAg仍然陽性、抗病毒治療後停藥維持持續病毒學應答,以及停藥不複發的這種狀態,指南早就有明確的定義。這次更新的指南再次明確這種狀態是指達到了有價值的治療終點(a valuable endpoint),屬於部分免疫控製狀態(a partial immune control)。
因此,關於HBV RNA及“準功能性治愈”的臨床應用價值,目前仍然有待進一步的深入研究,需要開展設計嚴謹和有足夠病例數的臨床試驗,現在不要急於下結論。研究到位了,結論自然產生,結論不應產生在研究未完成之前。研究人員對於高病毒載量慢性HBV感染者妊娠晚期應用核苷(酸)類似物阻斷母嬰垂直傳播的研究,以及被指南接受和推薦,就是很好的成功範例。
詳見《中國醫學論壇報》2017年6月8日D2版